Avaliação de o-carboximetilquitosana como excipiente de comprimidos matriciais contendo diltiazem

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2009

RESUMO

A O-carboximetilquitosana (OCMQS) é um dos derivados hidrossolúveis da quitosana com potencial aplicação em matrizes hidrofílicas, ainda pouco explorado. Este trabalho propõe avaliar o emprego da OCMQS como excipiente de comprimidos matriciais contendo diltiazem (DTZ). O polímero foi sintetizado, a partir da quitosana (com grau de desacetilação de 79,7%), seco por spray-dryer e caracterizado por FTIR, grau de substituição (GS), solubilidade, granulometria, morfologia e propriedades de fluxo. Com este derivado foram elaborados 9 lotes de comprimidos (F01 a F09) contendo 90 mg de DTZ, utilizando-se delineamento fatorial do tipo 32 onde foram estudados dois fatores em três níveis: fator 1 - método de compressão: compressão direta (CD) F01 a F03, dupla compressão (DC) F04 a F06 e via úmida (VU) F07 a F09; e fator 2 - concentração do polímero: 80, 50 e 30 %, respectivamente, em relação ao total de diluentes. Os comprimidos foram analisados quanto às características físicas, intumescimento, absorção de água e erosão. O perfil de dissolução in vitro foi determinado em meio aquoso e comparado ao perfil do medicamento de referência (cápsulas de liberação modificada). O efeito de cada fator foi avaliado sobre a ED% (eficiência de dissolução) em até 180 min, o Q30 e o t50%. Foi calculado o fator de diferença (f1) entre os lotes e o mecanismo de liberação analisado usando métodos modelo dependentes. Adicionalmente, foram elaborados comprimidos por CD com 2 e 5% de OCMQS e o perfil de liberação comparado com o perfil de comprimidos contendo a mesma proporção de croscarmelose e 30% de HPMC. A OCMQS teve sua síntese comprovada por FTIR, com GS de 33,6% sendo solúvel em meio aquoso (exceto em pH ~ 6,0). A secagem do polímero por spray-dryer proporcionou a obtenção de um pó com partículas esféricas, com superfície lisa e tamanho médio de 2,2 m. O pó mostrou baixa fluidez e compressibilidade. Os lotes obtidos por CD e DC apresentaram tempo de desintegração maior do que 30 min enquanto os de VU desintegraram em menos de 30 min. Os lotes F01 a F06 (CD e DC) apresentaram maior retenção do fármaco em relação ao referência, com mecanismo de liberação tipo ordem zero ou Higuchi para comprimidos com 80 ou 50% e 30% de OCMQS, respectivamente. Houve uma relação direta entre a proporção de OCMQS e a liberação de DTZ, bem como ao intumescimento e a absorção de água e F01 apresentou comportamento como um verdadeiro sistema controlado por intumescimento. Os lotes foram resistentes à erosão, permitindo sua aplicação como matriz de liberação prolongada. O lote F03 apresentou estrutura interna mais compacta, menos porosa, porém não contínua, sugerindo a atuação do polímero, nesta concentração (30%), como agente ligante, provocando menor intumescimento e absorção de água e menor liberação do fármaco. Os lotes F07 a F09 mostraram perfil de liberação diferente dos demais, com proporção direta entre a concentração do OCMQS e a retenção do DTZ nas primeiras 3 h de estudo e, até o final do estudo a proporção intermediária (50% de OCMQS) proporcionou maior retenção do fármaco, com perfil semelhante ao referência. Houve perda da morfologia dos comprimidos após 60 min de contato com o meio, com rápida desintegração. A ED% variou de 2,7-72,8% entre os lotes sendo que o fator concentração não alterou significativamente a ED% e o método de VU foi o que apresentou maior influência. A Q30 variou de 4-84%, sofrendo maior influência do método do que da concentração de OCMQS, com menor liberação nos lotes obtidos por CD e DC. Os lotes obtidos por VU apresentaram menor t50% (3-22 min), sem influência significativa da concentração de OCMQS. Todos os lotes apresentaram diferentes perfis de liberação do fármaco, entre si, com valor de f 1 >15. A formulação com 2% de OCMQS apresentou perfil de dissolução semelhante ao lote com 5% de croscarmelose liberando 58% de DTZ em 120 min. O lote com 5% de OCMQS apresentou perfil de liberação semelhante ao referência e com maior retenção do que o lote com 30% de HPMC. A OCMQS demonstrou grande potencial no emprego em matrizes hidrofílicas, com evidente influência do método de obtenção dos comprimidos, e a concentração de apenas 5% de OCMQS é capaz de retardar a liberação de DTZ de modo semelhante ao referência

ASSUNTO(S)

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