Enecarbamatos endociclicos enantiomericamente puros em sintese organica assimetrica

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DATA DE PUBLICAÇÃO

1999

RESUMO

Depsipeptídeos são compostos que apresentam pronunciada e variada atividade farmacológica. O complexo detoxina é um exemplo representativo desta classe de compostos devido à sua atividade desintoxicante diante do antibiótico blasticidina. O núcleo estrutural dos depsipeptídeos do complexo detoxina é um b-hidroxi-g-aminoácido, contendo uma unidade 3-hidroxi-pirrolidina e três centros estereogênicos, denominado (-)-detoxinina 14. A primeira parte deste trabalho está relacionada com os estudos visando a síntese de um análogo da (-)-detoxinina 14, a 5-carbometoxi-detoxinina 80. Tais estudos iniciaram-se com a síntese do enecarbamato endocíclico quiral 98 a partir da L-prolina 81, o qual foi obtido em 5 etapas e com um rendimento global de 42%. A utilização deste enecarbamato quiral 98 proporcionou, de forma eficiente, a obtenção do diol 100, um potencial intermediário potencial para a síntese da 5-carbometoxi-detoxinina 80. A funcionalização da dupla endocíclica do enecarbamato 98, com a estereoquímica desejada, foi efetuada a partir da reação de cicloadição do tipo [2+2] entre o enecarbamato 98 e o dicloroceteno. Esta reação levou à formação da a,a-dicloro-ciclobutanona 105 diastereosseletivamente e em ótimos rendimentos. A remoção dos cloros do cicloaduto 105 com uma liga de Zn/Cu em uma solução metanólica de NH4Cl, e a subseqüente oxidação de Baeyer-Villiger com Am-CPB forneceu a lactona 107. A lactona 107 foi em seguida reduzida ao lactol 118 através do uso de DIBAL e posteriormente acetilada com anidrido acético/piridina. A etapa de eliminação para a formação do diidrofurano 109 mostrou-se pouco eficiente e assim, uma estratégia sintética alternativa para a obtenção do diol 100 teve que ser desenvolvida. A ciclobutanona 106 foi submetida à irradiação ultravioleta na presença de ácido acético fornecendo um produto de cicloexpansão fotoquímica, o acetal 119, regiosseletivamente e de forma extremamente eficiente. A substituição do grupamento acetil pelo grupamento fenil-sulfanil, mais lábil, com BF3OEt2 e tiofenol, seguido de uma reação de eliminação em meio básico sob refluxo, forneceu o diidrofurano 109 em ótimos rendimentos. A reação de diidroxilação do diidrofurano 109 com OsO4, levou à formação do diol 100, onde o último centro estereogênico foi construído, de forma seletiva, em favor do diastereoisômero desejado. O diol 100 foi submetido a uma série de proteções e desproteções seletivas, com o uso de reagentes apropriados, para levar à formação do intermediário 153, um análogo do composto 142, já descrito na literatura como um precursor da (-)-detoxinina 14. A segunda parte deste trabalho trata da extensão da versatilidade sintética dos enecarbamatos endocíclicos quirais, durante a síntese de aminoácidos conformacionalmente restringidos. A síntese destes aminoácidos conformacionalmente restringidos ganhou uma considerável atenção nos últimos anos, por sua utilização como uma ferramenta experimental importante, para um melhor entendimento dos processos moleculares que ocorrem no sistema nervoso central. A metodologia utilizada teve como etapa-chave a reação de fotocicloadição de Paternó-Buchi, entre o enecarbamato quiral 98 e o benzaldeído 202, através do uso de irradiação ultravioleta, conduzindo à difuncionalização da dupla endocíclica do enecarbamato 98 e à obtenção dos oxetanos 225a e 225b. Os oxetanos diastereoisoméricos 225a e 225b foram obtidos em bons rendimentos e em seguida sofreram clivagem seletiva, através de uma reação de hidrogenólise, para levar à formação dos aminoálcoois 226a e 226b. Os aminoálcoois 226a e 226b, foram obtidos a partir da L-prolina em 7 etapas e com rendimentos globais de 20% e 23% respectivamente. Estes compostos são derivados da 4-hidroxi-prolina contendo um elemento de restrição conformacional em C-5.

ASSUNTO(S)

quimica organica

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