Síntese de Derivados do 2-Mercaptobenzotiazol, do 2- Mercaptobenzimidazol, da Isoniazida e da Etionamida, Candidatos a Novos Agentes Antimicrobianos e Estudos Visando a Síntese da Alloenduracididina

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

O presente trabalho explorou, num primeiro momento, a síntese de derivados do 2- mercaptobenzotiazol, do 2-mercaptobenzimidazol e da isoniazida condensados com carboidratos e a preparação de análogos da etionamida ligados à amino álcoois, potenciais agentes antimicrobianos. Em um segundo capítulo foi realizado um estudo sintético visando a obtenção do a-aminoácido não proteinogênico, a alloenduracididina. A primeira parte do capítulo 1 consistiu na síntese e avaliação das propriedades antimicrobianas dos derivados do 2-mercaptobenzotiazol e do 2-mercaptobenzimidazol condensados com carboidratos. Para tal foram sintetizados 10 compostos inéditos, a saber: quatro derivados do 2-mercaptobenzotiazol, três derivados do 2-mercaptobenzimidazol e três derivados poliidroxilados em rendimentos satisfatórios (47-85%). Os compostos 15, 17 e 20 foram submetidos à avaliação in vitro das propriedades antibacterianas e antifúgicas contra Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans na Faculdade de Farmácia e Bioquímica da UFJF. Os resultados mostraram que apenas um dos derivados do 2-mercaptobenzimidazol (composto 20) apresentou atividade antibacteriana contra Staphylococcus aureus com valor de MIC igual a 145 μg/mL. Os derivados benzotiazólicos 15 e 17 também foram testados contra Mycobacterium tuberculosis in vitro no Laboratório de Bacteriologia (IPEC) da Fundação Oswaldo Cruz FioCruz-RJ. Todavia, tais compostos não se mostraram ativos contra esse microorganismo. A segunda parte do capítulo 1 visou a síntese e a avaliação da atividade antituberculosa de 13 derivados da isoniazida (26-38), dos quais 10 são inéditos, obtidos em rendimento de (20-75%) e de 5 novos derivados da etionamida (44-48), obtidos em rendimentos de baixo a moderados (20-60%). Dentre os análogos da etionamida, a estrutura do composto 46 pode ser confirmada por difração de raio X. Os análogos da INH, foram testados quanto a sua atividade antibacteriana contra M. tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) utilizando-se o método MABA no IPEC-FioCruz-RJ. Vários compostos exibiram atividade contra M. tuberculosis H37Rv em concentrações entre 0,31-3,12 μg/mL quando comparados com os fármacos de primeira escolha isoniazida e rifampicina. Os resultados obtidos sugerem que os derivados da isoniazida, sintetizados neste trabalho, apresentam importantes informações para a obtenção de novos fármacos no combate à tuberculose. Os derivados da vii etionamida, também estão sendo avaliados quanto as suas propriedades antituberculosas. Como parte do estágio de doutorando na França, o capítulo 2 desse trabalho consistiu no desenvolvimento de uma metodologia para a preparação do a-aminoácido não proteinogênico, a alloenduracididina. No decorrer do trabalho foram testadas 3 metodologias e 2 estratégias sintéticas diferentes visando a obtenção desse aminoácido. A metodologia desenvolvida permitiu a preparação do composto 150a, a partir do N-Boc-(R)-alilglicinato de etila, em 8 etapas, utilizando-se o método de diidroxilação assimétrica de Sharpless. Um trabalho de otimização ainda deve ser realizado a fim de melhorar a diasteroseletividade da etapa de diidroxilação assimétrica e será necessária uma melhor caracterização do composto 150a pois, até o momento, apenas análises preliminares foram realizadas. A configuração do centro assimétrico C-4 em 150a ainda permanece desconhecida, a determinação dessa configuração nos permitiria afirmar se o aminoácido 150a obtido trata-se da alloenduracididina de configuração (2R,4R) ou do seu isômero (2R,4S). A aplicação da metodologia desenvolvida no decorrer do trabalho à substratos adequados também permitiria a preparação de outros a-aminoácidos contendo a função guanidina

ASSUNTO(S)

quimica compostos bioativos tuberculose antimicrobianos carboidratos

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