Planejamento de inibidores da cruzaína baseado em fragmentos / Fragment based drug design of cruzain inhibitors

AUTOR(ES)

Emanuella Maria Barreto Fonseca

FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

27/07/2011

RESUMO

A Doença de Chagas, descrita em 1909 pelo médico sanitarista brasileiro Dr. Carlos Chagas, é causada pelo parasito tripanossomatídeo Trypanosoma cruzi. Os tratamentos atuais consistem no uso dos fármacos benzonidazol e nifurtimox que são eficazes apenas no estágio inicial da doença (fase aguda), mas possuem efeitos colaterais severos. A enzima cruzaína constitui um alvo validado contra a doença de Chagas e sua inibição vem sendo estudada para o planejamento de fármacos. Neste trabalho a estratégia adotada foi o planejamento baseado em fragmentos moleculares, através de uma abordagem computacional para a seleção dos mesmos. Utilizando a técnica GRID/CPCA, foram identificados resíduos importantes, como Ser207 e Asp69, em uma região adjacente ao sub-sítio S2 da enzima. Estes resíduos são capazes de realizar interações do tipo ligação de hidrogênio e ainda não foram explorados na busca de inibidores para esse alvo. Além disso, foram identificados padrões de reconhecimento molecular da enzima, baseado nas estruturas depositadas no Protein Data Bank com inibidores cocristalizados no sítio da enzima, que foram utilizados para fazer uma busca guiada com a utilização de padrão SMARTS para construção de um banco de fragmentos. As técnicas de docagem e dinâmica molecular foram usadas para selecionar os fragmentos, os quais foram adquiridos para os ensaios in vitro. Vários fragmentos foram testados contra a enzima cruzaína utilizando a técnica de fluorimetria, sendo que um deles (Nequimed147) mostrou-se capaz de inibir a enzima com IC50 igual a 2,39 mM, resultando em uma eficiência do ligante de 0,23 kcal mol-1 átomo pesado-1. Baseado nesse fragmento, novos inibidores foram identificados com potência entre 1,25 e 4,29 mM e eficiência do ligante entre 0,21 e 0,26 kcal mol-1 átomo pesado-1, com características apropriadas para o reconhecimento molecular pela enzima cruzaína na região do sub-sítio S2.

ASSUNTO(S)

modelagem molecular chagas, doença de trypanosoma cruzi quimica química orgânica

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