Naphthoquinones and derivatives: study of the activity, mechanism of action and induction of cellular death in Trypanosoma cruzi. / Naftoquinonas e derivados: estudo da atividade, mecanismo de ação e indução de morte celular em Trypanosoma cruzi.

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

Através de hibridização molecular e explorando a eletrofilicidade de carbonilas 1,2-quinoidal, naftoquinonas foram acopladas a [1,2,3]-triazóis ou a arilaminas, originando uma série de derivados que foram ensaiados sobre tripomastigotas sangüíneas de Trypanosoma cruzi. Quatro naftofuranoquinonas foram mais ativas que benznidazol, a droga referência. Três outras naftofuranoquinonas, previamente selecionadas com base na atividade sobre tripomastigotas, inibiram a proliferação de amastigotas intracelulares e apresentaram baixa toxicidade para a célula hospedeira. Análises ultra-estrutural, bioquímica e por citometria de fluxo de parasitos tratados apontaram para a mitocôndria como o alvo inicial, com inibição de consumo de oxigênio mitocondrial, e, em epimastigotas, também um significativo aumento na geração de H2O2. As moléculas híbridas de quinonas com grupo triazol ou arilamino apresentam propriedades redox, consistindo assim um interessante ponto de partida para estudos de química medicinal direcionados a quimioterapia da doença de Chagas. Três naftoimidazóis derivados de β-lapachona apresentando grupamentos aromáticos ligados ao anel imidazólico (N1, N2 e N3) foram anteriormente selecionados com base na atividade sobre tripomastigotas. Neste contexto foram investigados os mecanismos de morte envolvidos no efeito tripanocida destes naftoimidazóis. Em tripomastigotas tratados ocorreram alterações no cinetoplasto, blebing da membrana e fragmentação de DNA. Em tripomastigotas, N2 induziu exposição de fosfatidilserina - característica de apoptose em mamíferos, enquanto necrose foi detectada em parasitos tratados com N1 ou N2. Estes dois fenótipos de morte não foram observados em epimastigotas tratados. N3 levou em epimastigotas a liberação do citocromo c no citosol, que não foi bloqueado por pré-incubação com o inibidor de pancaspases zVAD.fmk, sugerindo que metacaspases não participam deste processo. Análise ultra-estrutural revelou em epimastigotas e tripomastigotas tratados a formação de estruturas membranares concêntricas e autofagosomos, estes envolvidos por perfis de retículo endoplasmático. Em ambas as formas, o tratamento induziu um aumento na fluorescência do marcador autofágico monodansil cadaverina bem como um aumento na transcrição de genes ATG. Pré-incubação dos parasitos com inibidores de cisteína protease e de autofagia reverteram o efeito de N1, N2 e N3. Tal reversão e as alterações ultra-estruturais sugerem o envolvimento de autofagia na morte de T. cruzi. Evidências morfológicas em parasitos tratados com estes naftoimidazóis, bem como com outras classes de compostos, apontam para padrões similares, sendo a mitocôndria o alvo central, e sugerindo a ocorrência simultânea de mecanismos distintos de morte. Fenótipos autofágicos em parasitos indicam a convergência de diferentes processos disparados por drogas, culminando na morte do protozoário e sugerindo uma possível inter-relação entre apoptose-like, autofagia e necrose.

ASSUNTO(S)

trypanosoma cruzi trypanosoma cruzi cell death doença de chagas morte celular chagas disease biologia molecular naftoquinonas naphthoquinones

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