Influência da variabilidade genética humana dos genes NAT2, CYP2E1, GSTM1 e GSTT1 na ocorrência de reações adversas hepáticas induzidas pela isoniazida em pacientes com tuberculose ativa / Influence of human genetic variability of genes NAT2, CYP2E1, GSTM1 and GSTT1 in the occurrence of hepatic adverse reactions induced by isoniazid in patients with active tuberculosis

Raquel Lima de Figueiredo Teixeira

A isoniazida (INH), uma das principais drogas usadas no esquema de tratamento de primeira linha anti-tuberculose (anti-TB), tem sido associada à intensificação de efeitos adversos principalmente hepáticos. Sabe-se hoje, que variações polimórficas em genes humanos codificando enzimas envolvidas na biotransformação de diferentes fármacos podem contribuir para diferenças interindividuais na resposta farmacológica ou toxicológica de várias drogas estando diretamente relacionadas aos desfechos de falha terapêutica e reações adversas a drogas (ADRs). A INH é geralmente administrada de forma oral sendo metabolizada por enzimas hepáticas. O mecanismo de lesão hepatocelular induzido pela isoniazida envolve as enzimas de biotransformação N-acetiltransferase 2 e a mono-oxigenase CYP450 2E1. Mutações pontuais na região codificante de NAT2 são capazes de alterar a atividade de acetilação da enzima gerando três possíveis fenótipos: acetiladores lentos, intermediários e rápidos. Os indivíduos que apresentam uma acetilação lenta acumulam intermediários hepatotóxicos levando a ocorrência de ADRs. Outra classe de enzimas cuja participação na biotransformação da isoniazida vem sendo especulada é a glutationa S-transferase (GST). Considerando a importância das variantes alélicas dos genes envolvidos na metabolização da isoniazida e que suas frequências variam entre as diferentes etnias este trabalho teve como objetivos principais: (i) análise descritiva da distribuição dos alelos de NAT2 em duas regiões diferentes do Brasil; (ii) identificação de novas mutações e caracterização haplotípica de novos alelos de NAT2 bem como análise estrutural da influência dessas alterações na estrutura protéica de NAT2 e (iii) estudo de associação, caso-controle, entre as variáveis genéticas presentes nos genes que codificam para NAT2, CYP2E1 e GSTs humanas, com a ocorrência de reações adversas em pacientes com TB em tratamento com esquemas contendo isoniazida. Dezessete SNPs previamente descritos foram identificados na população estudada, dos quais, sete: 191G>A; 282C>T; 341T>C; 481C>T; 590G>A; 803A>G e 857G>A são os mais frequentes na população mundial. Adicionalmente, seis mutações novas foram identificadas e sete novos alelos de NAT2 circulantes no Rio de Janeiro e/ou Goiás foram caracterizados através de clonagem e resequenciamento e experimentos de modelagem molecular. Nossos resultados mostraram a predominância de alelos de NAT2 associados com o fenótipo de acetilação lenta em indivíduos brasileiros e que a distribuição desses alelos varia significativamente de acordo com a região brasileira estudada. Além disso, fomos capazes de constatar que os acetiladores lentos apresentaram um risco significativamente maior em desenvolver hepatotoxicidade (OR: 2,62; IC 95%: 1,75-3.49; p = 0.03) ou hepatite medicamentosa (OR: 3,59; IC 95%: 2,53-4.64; p = 0,02) quando comparados aos acetiladores intermediários/rápidos. Por outro lado, não observamos qualquer relação entre polimorfismos nos genes CYP2E1, GSTM1 e GSTT1 com a ocorrência de ADRs durante tratamento anti-TB. Sendo assim, nossos resultados sugerem a influência de variantes gênicas de NAT2 na ocorrência de hepatotoxicidade durante o tratamento da tuberculose em indivíduos brasileiros e que esses polimorfismos podem ser utilizados como ferramentas para predição desses efeitos colaterais.

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