Correlação entre a genotipagem dos alelos mais comuns do gene MDR1 e a farmacocinetica da droga dextromethorphan em voluntarios sadios / Influence of MDR1 polymorphisms on dextromethorphan pharmacokinetics in health Brazilian subjects

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

A farmacogenômica utiliza informações genéticas para orientar a escolha da terapia farmacológica em uma base individual, pressupondo que se podem prever diferenças na resposta a agentes terapêuticos entre indivíduos, a partir de sua constituição genética. Os estudos atuais de farmacogenômica objetivam otimizar a eficácia de uma droga e diminuir os efeitos colaterais e a toxicidade. Os estudos de polimorfismos genéticos podem ter um impacto nos ajustes individuais da dose de um determinado fármaco. Os polimorfismos de genes que codificam transportadores de drogas, como o gene MDR1; das enzimas metabolizadoras de fármacos, como a isoforma 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6), e de receptores para drogas, relacionam-se às alterações funcionais no fenótipo, contribuindo na resposta a uma droga. O dextromethorphan é um agente antitússico que atua no centro da tosse. Este fármaco é metabolizado, principalmente pela CYP2D6, no metabólito ativo Dextrorphan e sua absorção sofre interferência da proteína codificada pelo gene MDR1. O presente trabalho teve como objetivo a avaliação do genótipo de uma população de voluntários sadios através da análise dos polimorfismos dos exons mais freqüentes (12, 21, e 26) do gene MDR1, correlacionando-se esses polimorfismos com a farmacocinética do fármaco dextromethorphan e do seu principal metabólito dextrorphan. Após uma seleção dos participantes do estudo, feita através de anamnese, exames físico, neurológico, psiquiátrico e laboratorial, e histórico médico, foram realizados experimentos de fenotipagem através da análise quantitativa da droga dextromethorphan e do seu metabólito dextrorphan na urina, em dois períodos distintos (imediatamente após e 12 horas após a administração da droga), por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) acoplada à espectrometria de massa (LC-MS-MS) e de genotipagem CYP2D6, classificando os voluntários em metabolizadores rápidos ou lentos. Os 27 indivíduos, identificados como metabolizadores rápidos, foram incluídos num protocolo de avaliação farmacocinética dos compostos, ao longo de um período de 48 horas após a administração do xarope dextromethorphan, por meio do método HPLC / LC-MS-MS. A análise da genotipagem MDR1 foi realizada em três etapas sucessivas: extração de DNA, amplificação do gene MDR1 e seqüenciamento automático. Uma vez determinado o genótipo de cada voluntário, uma correlação entre esses dados genotípicos, a farmacocinética do dextromethorphan e algumas características (idade, altura, peso e índice de massa corpórea) foi estabelecida por meio de análise estatística, usando-se o teste Wilcoxon Rank Sum. Os valores obtidos para as Áreas Sob a Curva (AUCs) 0-4 h, 0-24 h, 0-48 h (± DP) foram significativamente mais baixos para os indivíduos 3435TT (1,18 ± 0,05, 2,11 ± 0,83, 2,12 ± 0,83 ngh/ml) em relação aos indivíduos 3435CC (4,49 ± 3,91, 11,07 ± 9,98, 11,33 ± 10,53 ngh/ml) e 3435CT (3,91 ± 3,22, 8,07 ± 7,41, 8,20 ± 7,57 ngh/ml). Os valores referentes a Concentração Máxima (Cmáx) (± DP) também foram significativamente mais baixos nos indivíduos 3435TT (0,45 ± 0,05 ng/ml) em relação aos indivíduos 3435CC (1,74 ± 1,52 ng/ml) e 3435CT (1,52 ± 1,22 ng/ml). Nenhuma diferença significativa foi observada entre os grupos analisados e os fatores idade, peso, altura e IMC. A distribuição genotípica para o exon 26 do gene MDR1 foi 41 % CC, 44 % CT e 15 % TT. Para os exons 21 e 12 desse mesmo gene, essas distribuições genotípicas foram, respectivamente, 56 % GG, 40 % GT, e 4 % TT e 12 % CC, 38 % CT, e 50 % TT. Desse modo, observou-se uma correlação entre o polimorfismo C3435T ? exon 26 do gene MDR1 ? e alguns parâmetros farmacocinéticos: a Cmáx e as AUCs do fármaco dextromethorphan, após uma única administração oral, apresentaram valores mais baixos nos indivíduos 3435TT. A existência de uma correlação entre a genotipagem e a farmacocinética demonstra que a implementação de técnicas de biologia molecular pode auxiliar alguns testes clínicos, cujo alvo de interesse é a investigação da absorção e da metabolização de drogas.

ASSUNTO(S)

farmacocinetica genotipagem pharmacokinetics single-nucleotide polymorphisms dextrometorfano polimorfismo de um unico nucleotideo genotyping dextromethorphan farmacogenomica pharmacogenetics

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