AÇÃO FARMACOLÓGICA DO 3-ALQUINIL SELENOFENO EM MODELOS DE CONVULSÃO EM RATOS JOVENS / PHARMACOLOGICAL ACTION OF 3-ALKYNYL SELENOPHENE ON MODELS OF SEIZURES IN RAT PUPS

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

02/03/2012

RESUMO

As convulsões têm conseqüências importantes em termos de mortalidade e qualidade de vida da população afetada, sendo um fator de risco para o desenvolvimento de alterações cognitivas e anormalidades comportamentais. Tendo em vista as promissoras propriedades farmacológicas das moléculas contendo selênio, no artigo 1 avaliamos a ação anticonvulsivante do (1-(2,5-difenilselenofeno-3-il)-3-metilpent-1-in-3-ol, que foi genericamente denominado de 3-alquinil selenofeno (3-ASP) frente as convulsões induzidas por pilocarpina (PC), pentilenotetrazole (PTZ) e cainato (KA) em ratos de 21 dias de vida. Os animais foram pré-tratados com 3-ASP (10, 25 ou 50 mg/kg; per oral, p.o.) ou veículo, 30 minutos antes da administração intraperitoneal (i.p.) de PC (400 mg/kg), PTZ (80 mg/kg) ou KA (45 mg/kg). Verificamos que o pré-tratamento com 3-ASP (50 mg/kg) aboliu as convulsões e a morte induzidas pela administração de PC. O 3-ASP (50 mg/kg) aumentou a latência para o primeiro episódio convulsivo, bem como, diminuiu a mortalidade e a incidência das convulsões causadas por PTZ e KA. Ainda no artigo 1, consideramos importante o estudo da ação antioxidante do 3-ASP (10, 25 e 50 mg/kg; p.o.) frente ao estresse oxidativo induzido pela PC (400 mg/kg, i.p.) em ratos de 21 dias de vida. Os resultados demonstraram que o pré-tratamento com 3-ASP mostrou-se eficaz na proteção contra a inibição da atividade cerebral da superóxido dismutase, diminuição dos níveis de ácido ascórbico, estimulação da atividade da catalase e aumento dos níveis de espécies reativas causadas pela PC. Adicionalmente, o 3-ASP protegeu contra a inibição da atividade da acetilcolinesterase e da Na+,K+-ATPase resultantes das convulsões induzidas pela PC. Em um segundo momento, o envolvimento dos sistemas glutamatérgico e GABAérgico na ação anticonvulsivante do 3-ASP foi verificado (Artigos 1 e 2). A combinação de doses sub-efetivas de 3-ASP (10 mg/kg, p.o.) e diazepam (agonista GABAérgico; 0,5 mg/kg, i.p.), 5S,10R (+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno -5,10- imina maleato (MK-801; antagonista não-competitivo do receptor NMDA; 0.1mg/kg, i.p.) ou 6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona (DNQX; antagonista de receptores não-NMDA; 5 mg/kg, i.p.) aumentou a latência para o primeiro episódio convulsivo, bem como diminuiu a incidência de convulsões induzidas pela PC. Por outro lado, a combinação de 3-ASP e 2-metil-6-feniletinil piridina hidroclorada (MPEP; antagonista do receptor glutamatérgico metabotrópico do tipo 5; 0,5 mg/kg, i.p.) não apresentou efeito protetor contra os episódios convulsivos. A administração oral de 3-ASP (50 mg/kg) causou uma inibição de 64% e 58% da captação de GABA no córtex e no hipocampo, respectivamente. Entretanto, nenhuma alteração na captação de glutamato após a administração de 3-ASP (50 mg/kg) foi observada. Adicionalmente, no artigo 2 investigamos a possível interação entre doses sub-efetivas de 3-ASP e inibidores da captação de GABA ou da GABA transaminase (GABA-T) frente às convulsões induzidas por PC em ratos de 21 dias de vida. Para isto, doses sub-efetivas de 3-ASP (10 mg/kg; p.o.) e ácido DL-2,4-diamino-n-butírico hidroclorado (DABA - um inibidor da captação de GABA; 2 mg/kg; i.p.) ou ácido aminooxiacético hemihidroclorado (AOAA um inibidor da GABA-T; 10 mg/kg, i.p.) foram co-administrados em ratos de 21 dias de vida antes da administração de PC (400 mg/kg; i.p.). A presença de episódios convulsivos foi avaliada. Verificamos que o tratamento com o 3-ASP e DABA aboliu as convulsões induzidas por PC, corroborando com nossos resultados neuroquímicos. O mesmo foi observado quando foram administradas doses sub-efetivas de 3-ASP e AOAA. Por fim, no artigo 3 investigamos o efeito do 3-ASP ou diazepam frente as convulsões, aumento da susceptibilidade ao desenvolvimento de convulsões e prejuízo na memória a longo prazo resultantes da convulsão febril induzida pela hipertermia. Os ratos de 21 dias de vida foram pré-tratados com 3-ASP (25, 50 ou 100 mg/kg; p.o), diazepam (1 ou 5 mg/kg; i.p.) ou veículo. Após o pré-tratamento, os animais foram expostos a uma temperatura de 41C. Trinta dias após a exposição à hipertermia, avaliamos o aumento da susceptibilidade ao desenvolvimento de convulsões e prejuízo na memória a longo prazo. Verificamos que o pré-tratamento com 3-ASP ou diazepam não foi capaz de proteger contra o comportamento estereotipado, automatismos faciais e flexão corporal induzidos pela hipertermia. O efeito protetor do 3-ASP (100 mg/kg) contra o aumento da susceptibilidade ao desenvolvimento de convulsões e prejuízo na memória a longo prazo resultantes da convulsão febril induzida pela hipertermia foi verificado. O diazepam (1 ou 5 mg/kg) não protegeu contra o prejuízo na memória a longo prazo causado pela convulsão febril. Além disso, o tratamento com diazepam (1 mg/kg) nos animais mantidos a temperatura ambiente causou um significativo prejuízo cognitivo. Estes resultados sugerem que o 3-ASP apresenta ação anticonvulsivante em ratos de 21 dias de vida e que essa ação parece ser mediada pelos sistemas glutamatérgico e GABAérgico. Além disso, a ação anticonvulsivante do 3-ASP parece estar associada à sua atividade antioxidante. Por fim, o 3-ASP pode representar uma importante ferramenta para a proteção contra o aumento à susceptibilidade às convulsões e o prejuízo cognitivo resultantes das convulsões febris.

ASSUNTO(S)

glutamato -aminobutírico ácido γ estresse oxidativo hipertermia anticonvulsivante selênio 3-alquinil selenofeno ciencias biologicas selenium 3-alkynyl selenophene anticonvulsant hiperthermia oxidative stress γ -aminobutyric acid glutamate

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