ReaÃÃes de cicloadiÃÃo 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas endocÃclicas de 6 membros com n-Ãxidos de nitrila. sÃntese e avaliaÃÃo das atividades antiinflamatÃrias e antimicrobiana de derivados isoxazolÃnicos bicÃclicos piperidÃnicos

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2003

RESUMO

Enecarbamatos e enamidas endocÃclicas sÃo versÃteis substÃncias para a sÃntese de biciclos e heterociclos contendo nitrogÃnio, que apresentam importantes atividades biolÃgicas. Embora conhecidos um grande nÃmero de reaÃÃes de cicloadiÃÃo 1,3-dipolar, de Ãxidos de nitrila com substÃncias que possuem ligaÃÃes duplas, a utilizaÃÃo de enecarbamatos e enamidas endocÃclicas como dipolarÃfilos, à atà o presente trabalho desconhecida. Em vista do fato, de que enecarbamatos e enamidas endocÃclicas possuem uma ligaÃÃo dupla, estrategicamente localizada, vizinha a um Ãtomo de nitrogÃnio, eles poderiam ser utilizados como material de partida na obtenÃÃo de novos nÃcleos isoxazolÃnicos biciclos, atravÃs de reaÃÃes de cicloadiÃÃo 1,3-dipolar. Neste trabalho, nÃs descrevemos as reaÃÃes de cicloadiÃÃo 1,3- dipolar de enecarbamatos e enamidas endocÃclicas de 6 membros, assim como a sua aplicaÃÃo na obtenÃÃo de derivados isoxazolÃnicos bicÃclicos, com potenciais atividades antiinflamatÃrias. Enecarbamatos e enamidas endocÃclicas de 6 membros foram preparados a partir da N-acilaÃÃo do monÃmero 1-piperideÃna 55, que por sua vez, à obtido pela destrimerizaÃÃo de seu respectivo trÃmero 51 (50%). VÃrias enamidas foram preparadas, variando o grupo substituinte no anel aromÃtico do grupamento benzoila, em posiÃÃes meta e para: NO2, t-Bu, OMe e F (50-90%). ReaÃÃes de CicloadiÃÃo 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas com o N-Ãxido de nitrila CEFNO, para obtenÃÃo dos novos nÃcleos izoxasolÃnicos piperidÃnicos, foram desenvolvidas neste trabalho. A reaÃÃo de cicloadiÃÃo [3+2] envolve espÃcies dipolares (1,3-dipolos) com alquenos ou alquinos (dipolarÃfilos), produzindo anÃis de 5 membros. As altas estereo e regeosseletividade apresentadas neste trabalho, foram explicadas e confirmadas pela teoria de orbitais de fronteira. As novas isoxazolinas bicÃclicas piperidÃnicas obtidas 62, 63 e 64 (30 â 55%) foram caracterizadas por mÃtodos espectromÃtricos (RMN 13C, 1H, IVFT e MASSAS de alta resoluÃÃo). As isoxazolinas bicÃclicas 61, obtidas a partir do enecarbamato N-(benziloxicarbonil)-2-pirrolina 54, foram submetidas à reaÃÃes de hidrogenÃlise e subseqÃente N-benzoilaÃÃo, para a obtenÃÃo das isoxazolinas N-(benzoil)pirrolidinas bicÃclicas. Posteriormente, os novos nÃcleos isoxazolÃnicos foram submetidos à reaÃÃes de amonÃlise da funÃÃo Ãster, com hidrÃxido de amÃnia, para obtenÃÃo da funÃÃo amida, fundamental para a atividade antiinflamatÃria desejada. Todas as substÃncias foram submetidas à testes de avaliaÃÃo da atividade antimicrobiana, enquanto que as amidas N-(Benzoil)-isoxazolinas 65 tambÃm foram submetidas à avaliaÃÃo da toxicidade aguda e atividade antiinflamatÃria. As N-(Benzoil) enamidas endocÃclicas 58 apresentaram atividade antifÃngica pronunciada contra Candida sp, apresentando halos de inibiÃÃo de 20 mm para a N-(4-t-butil-benzoil)-2-piperideÃna 58e, nos testes de Bauer &Kirb. As outras enamidas apresentaram halos de inibiÃÃo entre 12 - 20 mm para outras espÃcies de fungos, como Aspergillus niger e Fusarium moniliforme. Os testes preliminares de toxicidade aguda revelaram substÃncias com alta toxicidade para doses de 1000 mg/Kg, sendo observados efeitos estimulantes e depressores sobre o Sistema Nervoso Central (SNC). A partir das observaÃÃes feitas, efeitos como sonolÃncia, presentes em todas as doses testadas, sugerem uma possÃvel atividade analgÃsica. Quanto à atividade antiinflamatÃria, realizada pelo mÃtodo de edema de pata induzido pela carragenina, as amidas apresentaram excelentes resultados, atingindo um mÃximo de inibiÃÃo de 69% para a amida 4-nitro-benzoilada 65a, contra 63% da Indometacina (padrÃo). A obtenÃÃo dos novos nÃcleos isoxazolÃnicos piperidÃnicos, atravÃs da reaÃÃo de cicloadiÃÃo 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas com N-Ãxido de nitrila, demonstra o grande potencial e versatilidade sintÃtica da metodologia desenvolvida, na obtenÃÃo dos heterociclos com importantes atividades biolÃgicas

ASSUNTO(S)

antimicrobiana farmacia reaÃÃes de cicloadiÃÃo antiinflamatÃrias

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