Planning and evaluation of relative bioavailability studies for generic drugs / Planejamento e avaliação de estudos de biodisponibilidade relativa para medicamentos genericos

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

Os estudos de biodisponibilidade/bioequivalência foram iniciados no Brasil em 1989 e o processo de regulamentação do setor foi iniciado em 1999 pela promulgação da lei de genéricos. A regulamentação do setor tem propiciado grande aumento na qualidade de fabricação dos medicamentos similares e genéricos, já que a realização de estudos de biodisponibilidade visa, em última análise, comprovar a eficácia terapêutica destes medicamentos. O presente trabalho tem por objetivo o planejamento e avaliação de estudos de biodisponibilidade/bioequivalência e desenvolvimento de metodologia analítica para quantificação das amostras para os fármacos avaliados (citalopram, ramipril e gliclazida). Adicionalmente, as avaliações dos estudos visam o aprimoramento dos protocolos de estudos futuros para novas formulações destes fármacos e a menor exposição possível do voluntário, respeitando os referenciais básicos de bioética. Os parâmetros considerados para o desenvolvimento dos protocolos clínicos foram: número adequado de voluntários, sexo dos voluntários, tempos de coleta para caracterização do perfil farmacocinético, forma farmacêutica, intervalo entre as administrações, condição de administração (alimentação/jejum) e metodologia analítica a ser utilizada para o doseamento das amostras. Resultados: 1) Para citalopram, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram14.09 e 8.38, respectivamente. 2) Para ramipril, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram menor para o metabólito ativo, como esperado para em estudos de bioequivalência, confirmando que os fármacos na forma inalterada são mais discriminativos para estabelecer bioequivalência. 3) Para gliclazida, a média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazida/Diamicron (Irelanda) foram 588.68% (90% CI= 491.16, 705.58%) para ASClast e 1395.77% (90% CI= 1116.62, 1744.72%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazide/Diamicron (Brasil) foram 249.16% (90% CI= 207.96, 298.54%) para ASClast, e 188.04% (90% CI= 151.72, 233.05%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Diamicron(Brazil)/Diamicron (Irelanda) foram 236.26% (90% CI= 197.12, 283.17%) para ASClast e 225.21% (90% CI= 175.25, 289.42%) para Cmax. Conclusões: 1) As metodologias analíticas desenvolvidas para ramipril, citalopram e gliclazida foram adequadas para rotinas com grande quantidade de amostras para doseamento, como estudos farmacocinéticos ou de biodisponibilidade. 2) A formulação teste de citalopram é bioequivalente a formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de citalopram podem ser realizados com menor número (14-16) de voluntários, baseado no baixo coeficiente de variabilidade intra-sujeito. 3) A formulação teste de ramipril também é bioequivalente à formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de ramipril devem ser realizados pela quantificação do fármaco na sua forma inalterada e coletas de amostras até 10 horas após a administração. 4) Com relação ao estudo de gliclazida, as diferenças entre as formulações teste e referências não demonstram bioequivalência. Interessante, é o fato que as formulações de referência [Diamicron Brasil e Irlanda] não são bioequivalentes entre si, indicando diferenças significativas nas formulações de referência produzidas em países diferentes (neste caso particular, Irlanda e Brasil)

ASSUNTO(S)

bioequivalencia disponibilidade biologica biodisponibilidade generic drugs biological availability medicamentos genericos equivalencia terapeutica therapeutic equivalency

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