Novos substratos do receptor de insulina : regulação da proteina SHC em modelos animais de resistencia a insulina e do IRS-3 em celulas beta pancreaticas

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2000

RESUMO

A insulina inicia seus efeitos metabólicos e promotores de crescimento através da ligação à subunidade a do seu receptor. Esta ligação promove a fosforilação em tirosina da subunidade _, e dá inicio a uma cascada de eventos intracelulares, mediante a fosforilação de vários substratos endógenos. Entre os primeiros substratos ativados estão o substrato 1 do receptor de insulina, e uma nova proteína, possuidora .do domínio SH2, cuja estrutura lembra àquela do colágeno (Src homology), denominada Shc. No presente estudo, determinamos a capacidade do receptor de insulina ativado de induzir a fosforilação em tirosina da proteína Shc, assim como a associação Shc-Grb2 em figado, músculo e tecido adiposo de ratos nonnais e ratos submetidos a cinco situações experimentais de resistência à insulina i.e., jejum prolongado, tratamento crônico com dexametasona, envelhecimento, tratamento agudo com adrenalina e diabetes induzida por estreptozotocina. Os resultados demonstraram que após infusão de concentrações fisiológicas de insulina em ratos nonnais, a Shc é substrato do receptor de insulina, cujo pico ,Ae fosforilação acontece 5 minutos após a infusão de insulina nos três tecidos estudados, e se associa à Grb2. Ratos em jejum, uma situação aguda de resistência à insulina que cursa com baixos níveis de glicose e insulina plasmáticas, apresentaram significativa diminuição do grau de fosforilação da Shc induzi da por insulina em figado (50%) e gordura (62%), em relação aos seus controles. Por outro lado, a infusão de insulina em ratos portadores de diabetes mellitus induzida por estreptozotocina, estado caracterizado por apresentar elevados níveis de glicose sanguínea associados a baixas concentrações de insulina plasmática, levou a um significativo incremento do grau de fosforilação da. Shc em figado (175%), músculo (180%) e gordura (133%), em relação aos controles (100%). Embora ambos os modelos experimentais apresentaram baixos níveis de insulina plasmática, as características de fosforilação da Shc foram opostas. Este resultado sugere que em modelos agudos de resistência à insulina, a concentração plasmática de glicose circulante é o principal parâmetro que determina a indução da fosforilação da proteína Shc nos tecidos estudados. Não foi observada variação nos níveis de fosforilação em tirosina em figado, músculo ou gordura de ratos tratados agudamente com adrenalina após estímulo com insulina, embora um aumento estatisticamente significativo nos níveis basais de associação Shc/Grb2 foi evidenciada nos três tecidos estudados nestes anImais. Em animais portadores de hiperinsulinemia crônica (ratos velhos ou tratados com dexametasona), houve um aumento da fosforilação em tirosina da Shc induzida por insulina nos tecidos hepático (64% e 58%) e muscular (81 % e 64%) de ratos com 20 meses ou tratados com glicocorticoides, respectivamente. Em ratos velhos, incremento foi evidenciado também em tecido adiposo (76% acima do controle). Estes resultados sugerem que, em situações crônicas de resistência à insulina, a hiperinsulinemia pode ser um dos fatores responsáveis do aumento de fosforilação da Shc observada nestes animais. Para todos os tecidos e modelos experimentais estudados, esta regulação demonstrou ser independente dos níveis protéicos da proteína Shc, que permaneceram inalterados, mas o grau de fosforilação em tirosina parece detenninar a capacidade de associação da Shc com a proteína adaptadora Grb2. Nossos resultados demonstram que, em tecidos animais, a Shc é susceptível de ser tirosino-fosforilada pela insulina através do seu receptor. Esta fosforilação é tempo- e dose- dependente, e sua intensidade determina as capacidade. De associação da Shc com a proteína adaptadora Grb2. Tanto o grau de fosforilação da Shc quanto a associação Shc/Grb2, apresentam regulação diferenciada, dependente do modelo de resistência à insulina e do tecido analisado, mas parece que os níveis de insulina podem contribuir para essa regulação. A fosforilação da Shc induzida pela insulina nos modelos descritos, apresentou características diferentes daquelas exibidas pelo substrato-l do receptor de insulina, observadas em estudos prévios realizados em ratos sujeitos a idênticas condições experimentais, sugerindo uma dissociação no padrão de comportamento destas duas proteínas, após serem ativadas pela insulina

ASSUNTO(S)

insulina insulina - receptores diabetes

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