Expression of focal adhesion kinase is increased and correlates with fibrosis in failing human myocardium / Expressão da quinase de adesão focal e correlação com fibrose no miocardio humano exposto a sobrecarga volumetrica por insuficiencia da valvula mitral

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2006

RESUMO

A insuficiência cardíaca é um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade. Esforços têm sido feitos para a obtenção do entendimento dos mecanismos que resultam no comprometimento funcional e estrutural do miocárdio, responsáveis, em última instância, pela síndrome clínica. Doenças das válvulas constituem importante contingente dentre as causas de disfunção miocárdica que resulta insuficiência cardíaca. Tipicamente, as doenças das válvulas resultam em sobrecargas mecânicas das câmaras ventriculares que têm papel central no estabelecimento e evolução das alterações estruturais que acompanham a deterioração funcional do miocárdio e, por conseguinte, a da função global das câmaras cardíacas. É fato bem estabelecido na prática clínica a estreita relação entre a presença e a intensidade de comprometimento da função das câmaras ventriculares e o prognóstico clínico ou cirúrgico dos pacientes. Portanto, o esclarecimento dos mecanismos moleculares e celulares que resultam em alterações estruturais irreversíveis, bem como o estabelecimento de indicadores clínico-laboratoriais de alterações precoces é área de grande interesse prático. No presente estudo foram avaliados pacientes portadores de insuficiência mitral com indicação clínica de tratamento cirúrgico, com o objetivo de avaliar alterações estruturais do miocárdio e sua relação com a função ventricular e a expressão e atividade da quinase de adesão focal, uma tirosino-quinase envolvida em mecanismos de sinalização de estímulos mecânicos. Pacientes com insuficiência mitral (21) foram avaliados clinica e ecocardiograficamente no período pré-operatório e em seguimento de um ano após a cirurgia. Foram realizadas biópsias intra-operatórias do ventrículo esquerdo para análise histo-morfométrica e bioquímica da expressão e atividade da quinase de adesão focal e quantificação da área ocupada pelo interstício miocárdico. A maioria dos pacientes apresentava sintomas importantes de insuficiência cardíaca (classe funcional III-IV) no pré-operatório de cirurgia para correção da insuficiência mitral. A média da fração de ejeção e a do diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo encontravam-se dentro da faixa de normalidade. Havia sinais de remodelamento excêntrico do ventrículo esquerdo e aumento dos níveis médios de pressão sistólica da artéria pulmonar. Esses pacientes foram acompanhados por 12 meses após a cirurgia valvar mitral, com avaliações clínicas e ecocardiográficas a cada três meses. Foram verificadas reduções significativas no número e intensidade dos sintomas no período de seguimento pós-operatório. Houve também alteração das características ecocardiográficas indicativas de redução da intensidade do remodelamento no período de seguimento pós-operatório. Foi detectada correlação negativa entre a pressão da artéria pulmonar e o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo no período pré-operatório. Constatou-se redução significativa da pressão da artéria pulmonar no seguimento pós-operatório. A análise histo-morfométrica das amostras de biópsias subendocárdicas dos pacientes com insuficiência mitral revelou intensa degeneração do miocárdio, com sinais de degeneração e fibrose intersticial. Houve correlação negativa entre a intensidade da fibrose e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo no pré-operatório. Detectou-se aumento na expressão da quinase de adesão focal (FAK) em amostras de biópsias de ventrículo esquerdo de pacientes com insuficiência mitral, em comparação com a expressão no miocárdio de pacientes com estenose mitral (grupo de seis pacientes submetidos a biópsia intra-operatória). Além de aumento na expressão, também verificamos aumento na fosforilação em tirosina da FAK com anticorpo fosfo-específico para a tirosina 397, indicativo de aumento da atividade da enzima. Na análise quantitativa de amostras preparadas através de imuno-histoquímica com os anticorpos anti-FAK e anti-vimentina (marcador de fibroblasto) verificamos aumento da marcação com anticorpo anti-FAK nas células intersticiais e também nos cardiomiócitos de amostras de pacientes com insuficiência mitral. Os novos achados do presente estudo são: 1) correlação negativa entre o nível da pressão da artéria pulmonar e do diâmetro do ventrículo esquerdo; 2) correlação entre a intensidade da fibrose e a disfunção ventricular esquerda e 3) aumento da atividade da quinase de adesão focal, correlacionado à intensidade da fibrose intersticial em pacientes com insuficiência mitral com indicação cirúrgica. Estes achados permitem-nos concluir que a elevação precoce da pressão na artéria pulmonar pode constituir-se em marcador clínico de valor para indicação precoce de cirurgia em portadores de insuficiência mitral na ausência de intenso remodelamento excêntrico do ventrículo esquerdo. Por outro lado, a correlação estreita entre a área do interstício subendocárdico e a disfunção ventricular sugere que a avaliação da intensidade da fibrose no ato operatório pode ser um bom marcador de prognóstico. Finalmente, o aumento da atividade da FAK, principalmente no interstício, sugere que esta enzima e suas vias de sinalização intracelular podem contribuir para a gênese da fibrose intersticial. Este resultado aponta para a possibilidade de que modalidades terapêuticas específicas para FAK possam ter papel no tratamento pós-operatório de pacientes com insuficiência mitral e cardíaca

ASSUNTO(S)

mitral valve insuficiency ventricular remodeling miocardio - ultraestrutura valve mitral remodelação ventricular disfunção ventricular valvula mitral myocardium ventricular dysfunction insuficiencia da valvula mitral insuficiencia cardiaca heart failure

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