Exposição de fosfatidilserina em amastigotas intracelulares de Leishmania (L) amazonensis e seu papel na modulação da resposta macrofágica. / Exposition of phosphatidylserine in amastigotes intracellular of Leishmania (L) amazonensis and its paper in the modulation of the macrophage reply.

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

Os macrófagos são as células preferenciais para a infecção e a proliferação de parasitas do gênero Leishmania. A sobrevivência do parasita e o desenvolvimento da infecção são resultado direto da evasão do parasita dos mecanismos microbicidas do hospedeiro. As formas amastigotas de Leishmania (L) amazonensis isoladas de lesões em camundongos expõem o fosfolipídio fosfatidilserina (PS) na face externa da sua membrana plasmática, um fenômeno descrito como Mimetismo Apoptótico. O reconhecimento deste fosfolipídio pelo macrófago induz a internalização do parasita por um mecanismo de macropinocitose, a produção de citocinas anti-inflamatórias IL-10 e TGF-β e inibe a produção de óxido nítrico (NO), contribuindo para o aumento da infectividade do parasita e sua proliferação na célula hospedeira. A exposição de PS na superfície das amastigotas pode ser modulada pelo hospedeiro: amastigotas isoladas de lesões em camundongos BALB/c expõem mais moléculas de PS na superfície que aquelas isoladas de camundongos C57BL/6. Neste trabalho demonstramos que amastigotas purificadas de macrófagos de camundongos BALB/c e C57BL/6 infectados in vitro não apresentam diferenças significativas na exposição de PS na superfície, sugerindo que as diferenças observadas no modelo in vivo são dependentes de uma ativação diferencial dos macrófagos no hospedeiro. Amastigotas isoladas de lesão em camundongos BALB/cnu/nu expõem menos PS na superfície que aquelas isoladas de lesões em camundongos BALB/c, indicando um papel das citocinas produzidas pelas células T na modulação da exposição de PS pelo parasita. Durante o processo de diferenciação de promastigota para amastigota no interior do vacúolo parasitóforo ocorre aumento na exposição de PS na superfície externa da membrana do parasita. Neste período, observamos indução de macropinocitose nos macrófagos infectados e fusão das vesículas macropinocíticas com o vacúolo contendo os parasitas, sugerindo que a exposição de PS pela amastigota intracelular pode sinalizar, via membrana do vacúolo parasitóforo, para maior aporte de nutrientes no vacúolo. Este processo é inibido após a alcalinização do vacúolo com cloroquina. A exposição de PS pela amastigota intracelular também induz a síntese de TGF-β e inibe a produção de NO pelos macrófagos infectados. Estes resultados reforçam a hipótese de sinalização por este fosfolipídio a partir da membrana do vacúolo parasitóforo, modulando a atividade microbicida e favorecendo o crescimento do parasita no interior dos macrófagos. Amastigotas com alta exposição de PS na superfície apresentam esta molécula organizada em forma de agregados na membrana, preferencialmente localizados na região posterior do parasita. Esta região é onde acontece a adesão do parasita à membrana do vacúolo parasitóforo e a presença dos agregados de PS pode favorecer o reconhecimento e a sinalização pelo parasita a partir da membrana desta organela. Nossos resultados demonstram que a exposição de PS representa um importante mecanismo de virulência para as formas amastigotas de L. amazonensis. A sinalização por este fosfolipídio é importante não apenas durante o reconhecimento das amastigotas na superfície dos macrófagos, mas também a partir da membrana do vacúolo parasitóforo. A exposição de PS pelas amastigotas intramacrofágicas permite a modulação dos mecanismos de ativação da célula hospedeira mesmo após longos períodos de infecção.

ASSUNTO(S)

imunologia celular r r

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