Estudo in vivo do papel das quimiocinas e dos receptores de bradicinina, B1 e B2, no recrutamento de leucócitos na microvasculatura cerebral de camundongos com Encefalomielite Autoimune Experimental

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2006

RESUMO

A Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE), modelo animal da Esclerose Multipla (EM), e caracterizada como uma doenca inflamatoria cronica, com um intenso influxo de celulas mononucleares para o sistema nervoso central (SNC). Varios estudos tem demonstrado uma participacao das quimiocinas durante a EAE, mas ainda nao foi esclarecido como esses mediadores regulam o recrutamento de leucocitos para o SNC. Apos a inducao da EAE com MOG35-55, o recrutamento de leucocitos foi marcante no dia 14 apos a inducao, com um aumento dos eventos de rolamento e adesao, correlacionando com o pico de manifestacao clinica e inflamacao, assim como um aumento da producao de TNF¿, CCL2 e CCL5. Nenhuma diferenca foi observada quanto aos niveis de CCL3 e CXCL10. O tratamento com anticorpos anti-CCL2 e anti-CCL5 2h antes da microscopia intravital foi capaz de promover uma diminuicao no processo de adesao, sem alterar o rolamento. Para confirmar o papel da quimiocina CCL2 no recrutamento de leucocitos, foram realizados diferentes tratamentos com a proteina mutante P8A, descrita como inibidora da atividade da CCL2. A proteina P8A foi capaz de diminuir a adesao de leucocitos e exibir um quadro clinico menos grave. Esses dados sugerem que a inducao da adesao de leucocitos na microvasculatura cerebral e um evento importante na patogenia da EAE e que as quimiocinas CCL2 e CCL5 podem modular este processo. Depois foi investigado o papel das cininas no recrutamento de leucocitos para o SNC no mesmo modelo. As cininas sao mediadores relevantes da inflamacao e atuam atraves de dois receptores especificos acoplados a proteina G, B1 e B2. Para este estudo foram utilizados animais WT, B1-/- e B2-/-. A incidencia da doenca foi similar entre os grupos, mas os animais B2 -/- exibiram menor gravidade da doenca. No dia 14o apos a inducao, houve uma diminuicao do numero de leucocitos aderidos nos animais knockout quando comparados com animais WT. Alem disso, animais com EAE demonstraram um aumento da expressao de receptores B1 no extrato de cerebro, parcialmente diminuidos nos animais B2 -/-. A producao de CCL5 foi diminuida nos animais B1 -/- e B2 -/-, mas CCL2 apenas foi diminuida nos animais B2 -/-. Contudo, esses resultados sugerem que receptores B2 possuem um importante papel no controle da doenca, via regulacao da expressao de B1, modulacao da quimiocina CCL2 e, consequente, controle da adesao de leucocitos. Logo, o bloqueio da atividade da quimiocina CCL2 pelo uso da P8A ou por antagonistas de BK pode representar uma importante estrategia para suprimir o influxo de leucocitos para o SNC e, consequentemente, controlar a gravidade da doenca.

ASSUNTO(S)

esclerose multipla teses. bradicinina fisiologia teses. quimiocinas teses. fisiologia. teses leucócitos teses.

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