Estudo de associação entre polimorfismos genéticos do hospedeiro que interferem na resposta imune e a Leishmaniose tegumentar

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2009

RESUMO

Estudos mais recentes mostraram uma complexidade da resposta imune e diferentes tipos celulares envolvidos na imunoregulação de diversas doenças, incluindo a leishmaniose. Contudo, descrevendo de uma forma mais simplista, os dados mais sedimentados em modelos experimentais de leishmaniose demonstram que no curso da infecção o controle da doença está associado ao desenvolvimento de resposta imune Th1 pelo hospedeiro, enquanto que a resposta imune Th2 ou de células T reguladoras permite a persistência dos parasitos nos tecidos. O tipo de resposta imune do hospedeiro infectado é determinado pelo padrão de citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+. A resposta imune Th1 é principalmente representada pela produção de INF-y, IL-2, TNF-? e corresponde a denominada imunidade celular que auxilia a resposta efetora de outros linfócitos T CD4+, T CD8+ citotóxicos e macrófagos. A resposta imune Th2 está relacionada com a produção de IL-4, IL-5 e IL-10 e estimulação de linfócitos B na síntese de anticorpos IgG1, IgG4 e IgE, ativação de eosinófilos e mastócitos. As células T regulatórias suprimem ambos os tipos de resposta através de contato celular e pela produção de citocinas como IL-10 e TGF-?. Diversos estudos têm demonstrado uma influência genética em muitas doenças complexas, usando escaneamento de genoma e estudos de associação. Inicialmente diversos estudos mostraram associação entre doenças infecciosas, incluindo a leishmaniose e HLA. Posteriormente, a observação de polimorfismos genéticos em genes de citocinas, quimiocinas, receptores celulares, fatores de transcrição e diversos produtos que influenciam direta ou indiretamente a resposta imune, gerou diversos estudos associando esses polimorfismos com doenças. Por exemplo, um polimorfismo na posição -308, com mutação de G por A, no gene de TNF-?, foi demonstrado que induzia a produção de níveis mais elevados dessa citocina e tem sido associado com várias doenças, incluindo leishmaniose cutânea (LC), mucosa (LM) e visceral (LV). No presente trabalho, avaliamos alguns polimorfismos funcionais em genes que codificam produtos relacionados à resposta imune com o objetivo de investigar se fatores genéticos relacionados com o controle da resposta imune influenciam o curso da infecção por Leishmania. Dois tipos de análises foram realizados: 1) Um estudo tipo caso-controle com objetivo de comparar as freqüências alélicas dos genes de IL-6, linfotoxina-? e MCP-1 em quatro grupos de 60 indivíduos cada: LM, LC, controle de vizinhança sem doença (aparentemente normal) (CN) e controle DTH+; 2) Um estudo baseado em família (FBAT) para confirmar as associações encontradas no teste caso-controle. A avaliação do caso-controle demonstrou: 1) Alta freqüência do alelo C de IL-6 -174 G/C em LM quando comparado com LC e CN. A análise de FBAT confirmou a associação entre o alelo C e LM tanto no modelo aditivo (z=4.295, p=0.000017) como no modelo dominante (z=4.325, p=0.000015); 2) Uma freqüência alta do alelo G de linfotoxina-? +252 G/A em LM quando comparado com LC, não sendo essa associação confirmada pelo estudo de famílias: 3) Uma freqüência alta do alelo G de MCP-1 -2518 A/G em LM quando comparado com CN (OR=2.3; p=0.0078; 95% CI 1.3-4.1). O teste de FBAT confirmou a associação do alelo G de MCP-1 com LM no modelo recessivo (z=2.69, p=0.007). Esse estudo demonstrou uma associação entre os polimorfismos de genes que induzem a resposta inflamatória com a LM, sugerindo que eles podem influenciar o curso clínico da leishmaniose. Esta tese inclui 3 artigos originais e um capítulo de livro.

ASSUNTO(S)

interleucina-6 polimorfismo ccl2/mcp-1 leishmaniose tegumentar imunologia

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