Efeito do paclitaxel na via IRS/PI3K/Akt/mTOR em linhagem de adenocarcinoma de mama e carcinoma de pulmão / Paclitaxel effect on the IRS/PI3-kinase/Akt/mTOR pathway in breast cancer adenocarcinoma and lung cancer carcinoma

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

A elucidação das vias de crescimento celular e a observação de que essas vias estão alteradas no câncer humano incentivou a procura de inibidores específicos. Proteínas adaptadoras, que se ligam a múltiplos elementos de uma cascata de sinalização e coordenam a sinalização celular, bem como quinases intracelulares podem ser candidatos ideais a alvos para o bloqueio da sinalização celular. Nesse sentido, a via de sinalização IRS/PI3K/Akt/mTOR e a AMPK aparecem como alvos para o bloqueio de crescimento e indução de apoptose de células tumorais. Por outro lado, a descoberta dos taxanos, ésteres de alcalóides complexos, compostos por um sistema de anéis e com diversas ramificações laterais que são essenciais para a ação única contra os microtúbulos, é provavelmente a mais importante adição ao arsenal quimioterápico do final do século vinte. Entretanto, os efeitos da associação entre taxanos e moduladores da atividade da AMPK e de bloqueadores da mTOR em linhagens de câncer de mama e de pulmão são apenas parcialmente conhecidos. Assim, o objetivo do projeto foi avaliar o efeito do tratamento concomitante entre taxanos e moduladores da atividade da AMPK em diferentes linhagens de câncer de mama e de pulmão. As células de adenocarcinoma de mama (MCF-7) e de carcinoma de pulmão (A549) foram tratadas com metformina, ativador da AMPK, e com paclitaxel; e animais SCID foram inoculados com células de câncer de pulmão A549 e tratados com metformina ou paclitaxel ou então uma combinação das duas drogas. Os resultados obtidos demonstram que AMPK é ativada por metformina e que mTOR, p70S6K e 4EBP-1 são inibidas pelo tratamento com metformina de maneira dependente do tempo e da dose a que foram submetidos nas células MCF-7 e A549. Além disso, observamos que o tratamento com paclitaxel ativou não apenas a AMPK, mas também p53 e sestrina 2, e inibiu as proteínas mTOR, p70S6K e 4EBP-1 de maneira dependente do tempo e da dose nas duas linhagens de células utilizadas. Assim, na associação de 2-DG com paclitaxel e de metformina com paclitaxel, verificamos que as proteína ativadas pela associação de drogas eram p53, sestrina 2 e AMPK, enquanto mTOR, p70S6K e 4EBP-1 encontravam-se inibidas nas células MCF-7 e A549. Também observamos que o tratamento de metformina com paclitaxel resulta em aumento no número de células com parada na fase G2/M do ciclo celular e diminui o crescimento tumoral em animais com diminuição da proliferação e aumento da apoptose, em relação aos tratamentos isolados e ao grupo controle. Assim, podemos sugerir que a associação de um ativador da AMPK, que leva a uma diminuição da atividade de vias de crescimento, proliferação e diferenciação celular pode ser uma alternativa mais eficiente que o tratamento com paclitaxel isolado

ASSUNTO(S)

paclitaxel paclitaxel

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