Efeiro do tratamento pré-natal com ácido retinóico na expressão pulmonar de VEGF e seus receptores VEGFR1 e VEGFR2 no modelo animal de hérnia diafragmática congênita induzida pelo nitrofen / Effect of antenatal retinoic treatment on the expression of VEGF and its recptors VEGFR1 and VEGFR2 in the animal model of nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia

Augusto Frederico Santos Schmidt

A hérnia diafragmática congênita (HDC) é uma doença grave com alta mortalidade devido à hipoplasia e hipertensão pulmonar. A via do ácido retinóico tem sido implicada na patogênese da HDC e pode ser uma alternativa de intervenção na promoção da alveolarização e vascularização pulmonar. O fator de crescimento vascular do endotélio (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor) e seus receptores VEGFR1 e VEGFR2 têm importante função no crescimento e na vascularização pulmonar, e, possivelmente, na patogênese da HDC. No entanto, não se conhece como o tratamento pré-natal com ácido retinóico pode afetar a vascularização pulmonar e seus fatores de crescimento. O objetivo deste estudo foi analisar o efeito do tratamento pré-natal com ácido retinóico na vascularização pulmonar e na expressão pulmonar de VEGF e seus receptores VEGFR1 e VEGFR2 em fetos de rato com HDC induzida pelo nitrofen (2,4-dicloro-4 nitrodifenil éter). Fetos de ratas Sprague-Dawley prenhes foram divididos em oito grupos: 1) controle externo, 2) placebo óleo nitrofen; 3) placebo óleo ácido retinóico, 4) tratados com ácido retinóico, 5) expostos ao nitrofen sem HDC, 6) expostos ao nitrofen com HDC, 7) expostos ao nitrofen sem HDC e tratados com ácido retinóico, 8) expostos ao nitrofen com HDC e tratados com ácido retinóico. Nitrofen foi administrado por via oral (gavagem) com 9,5 dias de gestação. Ácido retinóico foi administrado por via intraperitoneal com 18,5, 19,5 e 20,5 dias de gestação na dose de 5 mg/kg/dia, a coleta fetal foi realizada com 21,5 dias (termo=22 dias). Cada grupo fetal foi composto por 25 fetos. As variáveis morfológicas estudadas foram: peso corporal (PC), peso pulmonar total (PPT), peso do pulmão esquerdo (PPE) e a relação peso pulmonar total / peso corporal (PPT/PC). A morfologia pulmonar foi estudada pela mensuração da média linear de interceptação (MLI) e seus componentes diâmetro interno dos espaços aéreos (DEA) e a relação de comprimento de transecção do parênquima / espaço aéreo (MCTP). A morfologia vascular foi estudada pela mensuração do diâmetro externo (DE), diâmetro interno (DI) e espessura proporcional da camada muscular média (ECM) de arteríolas pulmonares de resistência. A expressão de VEGF e dos receptores VEGFR1 e VEGFR2 foi analisada por meio de imunoistoquímica e western blotting. Os dados morfológicos e morfométricos foram analisados pelo teste ANOVA com pós-teste de Tukey-Kramer, a avaliação semiquantitativa da imunoistoquímica foi analisada pelo teste de Kruskal-Wallis com pós-teste de Dunn, sendo considerados significativos valores de p<0,05 para ambos os testes. A freqüência de HDC observada entre os fetos expostos ao nitrofen foi de 40%. As variáveis morfológicas apresentaram diminuição significativa nos grupos expostos ao nitrofen, especialmente nos fetos com HDC (p<0,05). O tratamento com ácido retinóico não alterou as variáveis morfométricas pulmonares. Fetos com HDC apresentaram aumento da ECM, enquanto o tratamento com ácido retinóico reduziu a ECM nos fetos com HDC (p<0.001). A presença de HDC levou à diminuição da expressão de VEGF, VEGFR1 e VEGFR2, enquanto o tratamento com ácido retinóico recuperou a expressão de VEGF e VEGFR1. A alteração sinalização da via do VEGF na HDC pode estar associada à patogênese da hipoplasia e da hipertensão pulmonar. O tratamento pré-natal com ácido retinóico pode fornecer vias para tratamento da hipertensão pulmonar na HDC por meio da redução da ECM das arteríolas pulmonares e recuperação do VEGF e seus receptores

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