Disfunção mitocondrial induzida por peptídeos beta- amilóide / Mitochondrial dysfunction induced by beta-amyloid peptides

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2011

RESUMO

É proposto que a neurodegeneração que ocorre na doença de Alzheimer seja decorrente do acúmulo intra e extracelular de peptídeos beta-amilóide (Aβ), num processo que envolve comprometimento do metabolismo oxidativo mitocondrial. O objetivo do presente trabalho foi investigar e comparar os efeitos das formas agregada (oligomérica e fibrilar) de Aβ42 e da forma não agregada (monomérica) de Aβ40 na função mitocondrial. Mostrou-se, em eletroforese em gel de poliacrilamida, que o protocolo de preparo das formas agregadas e não agregada dos peptídeos estava de acordo com o perfil de agregação descrito na literatura. Estimou-se o consumo de oxigênio por mitocôndrias isoladas de cérebro de ratos, na presença ou ausência de peptídeos Aβ, utilizando como substratos malato e glutamato. Não houve efeito significativo de 12 µM dos peptídeos Aβ na respiração mitocondrial em estado de repouso (estado 4) ou durante a fosforilação oxidativa (estado 3), porém observou-se um estímulo do estado 4 quando os peptídeos foram utilizados na concentração de 24 µM. O estímulo mais significativo na respiração mitocondrial em estado 4 foi observado com o Aβ40 (39%), quando comparado aos estímulos observados na presença das formas oligomérica (31%) e fibrilar (29%) de Aβ42. O maior efeito de Aβ40 pode ser devido a sua característica hidrofóbica, permitindo sua maior interação na membrana mitocondrial. A partir destes resultados, avaliou-se o efeito de Aβ40 (24 µM) na razão ADP/O, sendo observada uma redução de 11% neste parâmetro. Ao se comparar o efeito de Aβ40 (24 µM) em mitocôndrias cerebrais sinápticas e não-sinápticas, observou-se que as organelas sinápticas foram mais suscetíveis ao peptídeo, apresentando um estímulo do estado 4 de 38%, enquanto que as não-sinápticas apresentaram um estímulo de apenas 15%. Quando o meio de reação contendo Aβ40 foi ultrafiltrado (corte >3 kDa) o estímulo da respiração mitocondrial foi abolido. Observou-se uma redução de 71% na produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) no estado 4 da respiração na presença de Aβ40 (24 µM) e quando o peptídeo Aβ42 oligomérico foi testado a redução foi de 29%. A redução observada na produção de EROs pode ser explicada pelo desacoplamento parcial da respiração mitocondrial provocada pelos peptídeos Aβ. Não houve diferença na capacidade de retenção de Ca2+ por mitocôndrias na presença de peptídeos Aβ. Por fim, verificou-se que o peptídeo Aβ40 leva a uma diminuição da fluidez das membranas mitocondriais. Conclui-se que peptídeos Aβ podem ser diretamente tóxicos a mitocôndrias neuronais, o que pode ter um papel na fisiopatologia da doença de Alzheimer.

ASSUNTO(S)

alzheimer doença de mitocondria amilóide consumo de oxigenio alzheimer s disease mitochondria amyloid oxygen consumption

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