Associação de polimorfismos da metaloproteinase-9 de matriz extracelular com a susceptibilidade A e resposta farmacológica de pacientes com pré-eclâmpsia/hipertensão arterial gestacional / Association of matrix metalloproteinase (MMP)-9 polymorphisms with the susceptibility and drug responsiveness in patients with preeclampsia or gestacional hypertension

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

A pré-eclâmpsia é uma síndrome caracterizada por hipertensão associada à proteinúria. As metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs) são enzimas zinco-dependentes que degradam vários componentes da matriz extracelular, cuja atividade é modulada pelos inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs). Uma vez que as MMP-2 e MMP-9 são fundamentais para os processos de formação e remodelamento dos tecidos feto-placentários e participam da regulação do tônus vascular, os níveis dessas enzimas podem estar alterados em desordens hipertensivas da gestação. É possível ainda que polimorfismos localizados no gene da MMP-9 possam influenciar na susceptibilidade a essas doenças. Logo, os objetivos desse trabalho foram: 1) comparar as concentrações plasmáticas de MMP-2, MMP-9, TIMP-1 e TIMP-2 entre grávidas saudáveis (GS), grávidas com hipertensão arterial gestacional (HAG) e com pré-eclâmpsia (PE); 2) comparar as frequências genotípicas e haplotípicas dos polimorfismos C-1562 T e (CA)n da MMP-9 entre GS, HAG e PE. E ta mbém correlacionar as concentrações de MMP-9 aos genótipos e haplótipos da MMP-9; 3) comparar as frequências genotípicas e haplotípicas desses polimorfismos entre HAG ou PE que respondem ou não à farmacoterapia com anti-hipertensivos. Inicialmente, determinaram-se os níveis de pro-MMP-9 e pro-MMP-2 no plas ma, por zimografia, e as concentrações plasmáticas de TIMP-1 e TIMP-2 nos grupos GS, HAG e PE, por ELISA. Nossos resultados revelaram um aumento da atividade líquida de MMP-9 (relação pro-MMP-9/TIMP-1) em HAG, mas em PE, comparados com GS. Em seguida, extraiu-se o DNA das voluntárias GS, HAG e PE, e determinaram-se as frequências genotípicas dos polimorfismos C-1562 T e (CA)n, por PCR seguida de eletroforese, e as frequências haplotípicas, pelo programa PHASE. Observou-se que o genótipo CT para o polimorfismo C-1562 T e o haplótipo H4 (T H) estão mais frequentes em HAG, mas não em PE, comparados com GS. Quando avaliamos as concentrações plasmáticas de MMP-9 segundo as distribuições genotípicas e haplotípicas, não se observam diferenças estatisticamente significantes nos grupos GS e PE, apesar de que o genótipo LH do polimorfismo (CA)n foi associado positivamente com a concentração de MMP-9 em HAG. Por último, determinaram-se as frequências genotípicas e haplotípicas nas pacientes HAG e PE classificadas conforme a responsividade à metildopa ou à terapia anti-hipertensiva total. Verificamos que os genótipos CT+TT estão mais freqüentes nas pacientes HAG que não respondem aos anti-hipertensivos, comparadas com as HAG responsivas, em ambas as abordagens. O haplótipo H2 (C H) está mais frequente nas HAG responsivas à terapia total, enquanto o haplótipo H4 nas HAG não-responsivas à terapia total. Além disso, verificou-se que haplótipo H2 está mais frequente nas pacientes PE que não respondem aos anti-hipertensivos em ambas as abordagens, comparadas com as PE responsivas. Portanto, nossos resultados sugerem que a MMP-9 apresenta um papel relevante na fisiopatologia da HAG e que o polimorfismo C-1562 T e o haplótipo H4 estão associados com a susceptibilidade e com a não-responsividade à terapia anti-hipertensiva dessa doença. E ainda que o haplótipo H2 está associado com a não-responsividade aos anti-hipertensivos em PE

ASSUNTO(S)

preeclampsia hypertension in pregnancy polymorphism pharmacogenetics metaloproteinases da matriz pre-eclâmpsia hipertensão na gravidez polimorfismo farmacogenetica matrix metalloproteinase

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