Planejamento racional no desenvolvimento de novos derivados de Chalcona como agentes anti-Candida albicans / Rational planning in the development of new Chalcone derivatives as anti-Candida albicans

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

27/01/2012

RESUMO

O objetivo do presente trabalho foi identificar os principais descritores dos derivados análogos de chalcona com intuito de correlacionar com a atividade anti-Candida albicans. A incidência de infecções sistêmicas por C. albicans vem crescendo bastante nos últimos anos, particularmente nos casos de HIV e também em função do aumento da resistência ao arsenal terapêutico existente. Realizamos um estudo QSAR-2D, obtendo um modelo multidimensional pelo método PLS. O modelo obtido possui quatro descritores: refratividade molar, potencial de ionização, comprimento molecular e Verloop B4(A). Com apenas 3 variáveis latentes (PCs), foi capaz de acumular 96,14% da informação original, elucidando 85% da variância total e predizendo 78% da atividade biológica. O modelo proposto possui bom grau de ajuste e significância estatística (R = 0,776 e SEC = 0,229). Os métodos LOO cross-validation, LNO cross-validation, Y-randomization e a validação externa indicaram que o modelo é significante, robusto e possui elevada previsibilidade interna e externa. Levando em consideração o modelo QSAR-2D, propusemos a síntese de novos análogos de chalcona. Realizamos a síntese de 28 chalconas alvo derivadas de aldeídos aromáticos, empregando-se a condensação de Claisen-Schmidt, e avaliamos a atividade anti-Candida albicans. Os compostos foram caracterizados estruturalmente por métodos espectrométricos. Das 28 chalconas alvo, 18 são inéditas. Os rendimentos químicos variaram entre 53% e 98%. Com relação à avaliação da atividade antifúngica, foi realizado o teste de difusão em disco para todos os compostos, empregando o meio RPMI 1640 e seguiram-se os protocolos padrões publicados no documento M27-A2 (CLSI, 2002). As chalconas que apresentaram halo de inibição >10 mm foram consideradas ativas, e a CIM e CFM foram determinadas pelo método da microdiluição em caldo. O estudo QSAR-2D corroborou o resultado experimental observado. A chalcona mais ativa apresentou CIM = 9 mg/mL, e no teste de citotoxicidade para células 3T3 não mostrou atividade, sugerindo toxicidade seletiva. A chalcona mais ativa apresentou um perfil Drug Likeness e Drug Score baixo em relação ao fluconazol, mas sobreviveu à Regra de Lipinski apresentando biodisponibilidade oral. O MEP, MDEHOMO e MDELUMO da chalcona mais ativa revelou que o orbital HOMO é evidenciado na carbonila, que o carbono C4 possui orbital LUMO e potencial eletrostático positivo, indicando que a chalcona possui centro eletrofílico em C4 sujeito à ocorrência de ataques nucleófilos. O MDEHOMO da glutationa reduzida revelou que o orbital HOMO está no átomo de enxofre do grupo sulfídrila do aminoácido cisteína. Em função da ocorrência do mecanismo de ressonância, as chalconas possuem uma estrutura química com centro eletrofílico no carbono C4, o que indica provável interação entre o orbital HOMO do átomo de enxofre da GSH e o orbital LUMO do carbono C4 da chalcona resultando em ligação covalente e na formação de conjugado glutationa-chalcona. A diminuição na concentração de glutationa reduzida no meio intracelular do fungo resulta em stress oxidativo celular e, portanto morte da Candida albicans.

ASSUNTO(S)

chalconas candida albicans qsar (bioquímica) claisen-schmidt condensação de glutationa chalcones candida albicans qsar claisen-schmidt condensation glutathione

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