O crescimento cístico renal é o principal determinante para o desenvolvimento de hipertensão e déficit de concentração em camundongos com deficiência do gene Pkd1 / Renal cyst growth is the main determinant for the development of hypertension and concentration deficit in Pkd1-deficient mice

AUTOR(ES)

Jonathan Mackowiak da Fonseca

FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

13/11/2012

RESUMO

O desenvolvimento de hipertensão arterial (HAS) ocorre dez anos mais cedo em pacientes com doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) comparados à população geral, estando presente em ~60% dos indivíduos afetados antes da perda de função renal. Déficit de concentração renal também se constitui em um achado precoce nesses pacientes. Atualmente se propõe que o sistema renina angiotensina desempenhe um papel central na HAS relacionada à DRPAD, enquanto diferentes explicações têm sido levantadas para justificar o defeito de concentração. Realizamos um cruzamento envolvendo um alelo floxed de Pkd1 com uma linhagem com expressão de nestina-Cre, de modo a gerar camundongos machos císticos viáveis (Pkd1cond/cond:Balcre, CI) com TFG preservada. Estes animais foram avaliados sistematicamente para uma série de parâmetros renais funcionais, morfológicos, celulares e moleculares. Análises paralelas foram conduzidas em camundongos haploinsuficientes para Pkd1 (Pkd1+/-, HT), os quais não desenvolvem cistos renais visíveis. Camundongos CI mostraram-se significantemente hipertensos na idade de 10-13 semanas, um fenótipo não observado em controles não císticos (Pkd1cond/cond, NC) e em animais haploinsuficientes para Pkd1. As frações de excreção de Na+ e K+ mostraram-se reduzidas e a concentração sérica de uréia discretamente elevada em camundongos CI, sugerindo reabsorção tubular de solutos aumentada. A expressão gênica de angiotensinogênio foi significantemente maior em rins CI que NC, enquanto análises imunoistoquímicas revelaram expressão da enzima conversora de angiotensina e do receptor AT1 em epitélio cístico renal. A excreção urinária de NO2 também se mostrou diminuída em camundongos CI, acompanhando-se de taxas aumentadas de proliferação celular e apoptose renais. A osmolalidade urinária máxima foi mais baixa em animais CI, um déficit não encontrado nos controles HT e NC. Interessantemente, uma tendência de níveis plasmáticos mais elevados de vasopressina foi observada em camundongos CI. Tomados em conjunto, esses resultados apoiam a hipótese de que a formação e o crescimento de cistos desempenham um papel importante no desenvolvimento de HAS na DRPAD e de que a ativação do sistema renina-angiotensina intrarrenal constitui-se em um mecanismo fundamental nesse processo. Nossos achados também sugerem fortemente que a expansão cística seja essencial para o desenvolvimento do déficit de concentração renal nessa doença, e são consistentes com a existência de áreas focais de compressão vascular e perfusão diminuída em rins com DRPAD.

ASSUNTO(S)

autossomal dominant polycystic kidney disease capacidade de concentração renal cystic kidney diseases doenças renais císticas hipertensão hypertension mutação mutation nitric oxide Óxido nítrico renal concentration deficit renin-angiotensin system rim policístico autossômico dominante sistema renina-angiotensina

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