Studies on the pharmacological properties of resin from Protium heptaphyllum (Aubl.) March. and its major constituent, alpha-and beta-amyrin mixture / Estudo das propriedades farmacológicas da resina de Protium heptaphyllum (Aubl) March e de seus principais constituintes, mistura de alpha e beta amirina

Francisco de Assis Oliveira

A espécie Protium heptaphyllum (Aubl.) March (Burseraceae) popularmente conhecida como almécega, é encontrada na região Amazônica, em vários Estados do Brasil e países da América do Sul. Esta espécie exsuda uma resina oleosa e amorfa, usada na medicina popular como analgésico, cicatrizante e expectorante. Estudos fitoquímicos demonstraram a presença de monoterpenos e triterpenos pentacíclicos, tais como α - amirina e β - amirina, maniladilol e breina. O presente trabalho teve como objetivo investigar os efeitos tóxicos e farmacológicos da resina e de seus constituintes majoritários, a mistura de triterpenos α e β amirina. Na avaliação dos efeitos tóxicos observamos a toxicidade aguda destes produtos em camundongos e Artemia sp. Analisando os efeitos sistêmicos, avaliamos a atividade antiinflamatória da resina (edema de pata induzido por carragenina, granuloma induzido por pellets de algodão e permeabilidade vascular induzida por ácido acético) e da mistura de α e β amirina (edema induzido por histamina, serotonina, dextrana T40 e composto 48/80). Examinamos ainda as atividades gastroprotetora e antisecretória da resina (lesões gástricas induzidas pelo etanol absoluto e etanol acidificado e secreção ácida induzida pela ligação pilórica) e as atividades gastroprotetora (lesões gástricas induzidas pelo etanol absoluto, com animais dessensibilizados por capsaicina), antipruriginosa (prurido induzido pelo dextrana T40 e composto 448/80 e desgranulação de mastócitos ex vivo) antinociceptiva (nocicepção induzida pela administração subplantar e intracolônica de capsaicina, resposta hipotérmica induzida por capsaicina) e hepatoprotetora (lesões hepáticas induzidas por acetaminofeno e Ga1N/LPS) da mistura de α e β amirinas. Não foi possível estabelecer as DL50 da resina (até 5 g/kg, v.o. e 1 g/kg, i.p.) e da mistura de α e β amirina (até 3 g/kg, v.o. e até 2 g/kg, i.p.) em camundongos. A mistura de α e β amirina, mas não a resina, mostrou toxicidade para Artemisa sp, sendo as CL50 de 42,54 19,96 e 400 27,85 μg/mL, respectivamente. Nos modelos de permeabilidade vascular induzido por ácido acético (camundongo) e granuloma induzido por pellet de algodão (ratos), a resina demonstrou efeito antiinflamatório significativo na dose de 400mg/kg, reduzindo a permeabilidade vascular e o peso seco do granuloma. Contudo, a reina não apresentou atividade sobre edema induzido por carragenina (ratos). Adicionalmente, a resina preveniu as lesões gástricas induzidas por etanol absoluto e etanol acidificado, além de impedir a depleção dos grupos sulfidrilas produzida pelo etanol absoluto nas doses de 200 e 400 mg/kg. Um efeito antisecretório da resina (200 e 400mg/kg) foi observado no modelo de secreção ácida induzida pela ligação pilórica em ratos. A mistura de α e β amirina também exibiu atividade gastroprotetora inibindo as lesões gástricas por etanol absoluto, cujo mecanismo parece envolver os neurônios sensoriais primários sensíveis à capsaicina. A administração oral dos triterpenos α e β amirina (100 mg/kg), apresentou atividade antiedematogênica, nos modelos de edema de pata induzidos por histamina, composto 48/80 e dextrana T40, mas não sobre o edema induzido por serotonina. A atividade antipruriginosa também foi observada com as α e β amirina nas doses variando de 50 a 200 mg/kg, em modelos de prurido induzido por dextrana T40 e pelo composto 48/80 e na redução (100 mg/kg) da degranulação de mastócitos peritoneais ex vivo pelo composto 48/80. O efeito antinociceptivo da mistura, nas doses de 3 a 100 mg/kg, foi verificado através da inibição dos comportamentos de nocicepção induzidos pela administração subplantar ou intracolônica de capsaicina em camundongos. A antinocicepção produzida por estes triterpenos (10 mg/kg) sobre o tempo de lambedura induzido pela capsaicina (1,6 μg/20 μL) não foi potencializada nem revestida pelo vermelho de rutênio (1,5 mg/kg), mas foi significativamente inibida pela naloxona (2 mg/kg), sugerindo mecanismo opióide. A participação dos receptores α2 - adrenérgicos neste efeito também foi eliminada, tendo em vista que a ioimbina não reverteu o efeito antinociceptivo das amirinas no modelo de nocicepção visceral induzida pela capsaicina. Estes triterpenos bloquearam ainda a hipertermia induzida pela capsaicina (10 mg/kg), mas não reverteram a resposta hipotérmica induzida por este agente, sugerindo a participação do receptor vanilóide (TRPV1) no efeito antinociceptivo das amirinas. Nos modelos de hepatoxidade, a mistura de α e β amirina (50 e 100 mg/kg) reduziu o aumento dos níveis séricos de ALT e AST e restabeleceu os níveis de GSH hepáticos, diminuindo as alterações histopatológicas induzidas pelo acetaminofeno (500 mg/kg), além de potencializar o tempo de sono induzido por pentobarbital sódico (50 mg/kg), indicando que este efeito hepatoprotetor envolve a inibição do citocromo P 450. A mistura ofereceu ainda completa proteção contra a mortalidade induzida por Ga1N/LPS, reduzindo as lesões hepáticas em camundongos e reduzindo os níveis séricos de ALT, mas não de AST ou GSH hepáticos, sugerindo um possível feito neuroimunomodulatório neste modelo. Os triterpenos α e β amirina nas doses variando de 3 a 30 mg/kg, não manifestam efeitos sedativos ou incoordenação motora em camundongos. A resina e mistura de α e β amirina possuem baixa toxicidade e atividades antiinflamatória e gastroprotetora. Os triterpenos α e β amirina exibiram atividade antipruriginosa, antinociceptiva e hepatoprotetora, cujos efeitos envolvem, pelo menos em parte, a participação dos neurônios aferentes sensoriais primários.

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