Studies on cardiovascular and hepatic effects of trans-dehydrocrotonin, a clerodane diterpene isolated from Croton cajucara benth (sacaca) / Estudo dos efeitos cardiovasculares e hepáticos da trans-desidrocrotonina (t-DCTN), um diterpeno clerodano obtido do Croton cajucara Benth. (sacaca).

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2005

RESUMO

Croton cajucara Benth. (Euphorbiaceae), planta medicinal da região Amazônica do Brasil, é usada no tratamento de desordens hepáticas, renais e hipercolesterolemia. A transdesidrocrotonina (t-DCTN), principal diterpeno clerodano isolado da casca do caule do Cróton cajucara, possui efeito gastroprotetor, hipoglicêmico e hilpolipidêmico. Uma vez que substâncias com esse perfil farmacológico são geralmente associadas a efeitos contraditórios sobre o sistema cardiovascular ou hepático com possíveis propriedades citoprotetora ou citotóxica, o presente estudo objetivou avaliar os efeitos da t-DCTN (i) no teste de toxicidade para Artemia sp e para cultura de células mesencefálicas primárias e células hepáticas in vitro; (ii) na toxicidade induzida in vivo por acetaminofeno ou galactosamina/LPS em camundongos e (iii) na pressão arterial média e freqüência cardíaca in vivo, e no cronotropismo e inotropismo em átrio isolado e anéis de aorta isolada de rato. A t-DCTN (3-300 Micromolar) possui baixa toxicidade para Artemia sp (CL50 = 670 80 Micromolar) não sendo detectada atividade citotóxica da t-DTCN sobre células mesencefálicas primárias per si, revertendo a diminuição da viabilidade celular induzida por 6-OHDA (200 Micromolar). Por outro lado, a t-DCTN (0,3-300 Micromolar) demonstrou citotoxicidade semelhante ao etanol (50-400 Milimolar) em cultura primária de hepatócitos de rato de acordo com os teste do MTT, embora tenha apresentado proteção na hepatotoxicidade induzida por acetaminofeno (500 mg/kg) em camundongos, pelos testes da glutationa, malonaldeído, AST e ALT em contraste, os escores histológicos de tecido hepático de camundongos não foram significativamente alterados pela t-DCTN para células tratadas com acetaminofeno, mas mostrou hepatoproteção na lesão induzida por galactosamina/LPS, revertendo os níveis de glutationa induzida pela hepatotoxina os níveis séricos de AST e ALT. Em animais normotensos anestesiados com pentobarbital, a t-DCTN produziu hipotenção e bradicardia de forma dose dependente. A hipotenção induzida por t-DCTN (10 mg/kg) não foi alterada pelo pré-tratamento com atropina, propranolol e hexametônio, sendo reduzida pelo L-NAME. A t-DCTN inibe a freqüência de contração espontânea de átrio direito isolado, mas não interfere no aumento dos batimentos atriais induzido pelo isoproterenol. O inotropismo não foi alterado pela t-DCTN em átrio esquerdo isolado. A t-DCTN é capaz de relaxar contrações submaximais de fenilefrina (1 Micromolar), sendo seu efeito parcialmente inibido pela retirada do endotélio ou pela presença de L-NAME. Portanto, a t-DCTN possui baixa toxicidade para Artemia sp, nenhuma neurotoxicidade para células mesencefálicas, hepatotoxicidade e hepatoproteção, dependendo da técnica utilizada, sugerindo uma possível ação inibitória no citocromo P450. A hipotenção induzida pela t-DCTN provavelmente se deve a sua ação combinada bradicardizante e vasodilatadora sendo esse efeito parcialmente mediado pela liberação de NO endotelial e parte por efeitos na musculatura lisa vascular. Em conjunto, os dados disponíveis na literatura com as presentes observações sugerem que a t-DCTN está envolvida com propriedades citotóxicas bem como citoprotetoras e, portanto, cuidados deve ser tomados quanto a extrapolação dos dados em animais para a promissora atividade terapêutica, especialmente para tratamento de desordens hepáticas ou patologias associadas à diabetes.

ASSUNTO(S)

farmacologia hipertrigliceremia teste de função hepática clerodane diterpen diterpenos clerodanos plantas medicinais croton - toxicidade hiperlipidemia doenças cardiovasculares colesterol diterpenos fisiologia cardiovascular croton-toxicicity

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