Síntese, estudos de relações estrutura-atividade e da atividade antifúngica de novos agentes quimioterápicos para tratamento de doenças infecciosas emergentes

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

16/07/2008

RESUMO

A presente dissertação apresenta os resultados obtidos a partir do estudo de sete derivados funcionalizados bis-, tris- e tetra-substituídos com os quais se analisou o efeito da variação da ramificação na cadeia e do grau de metilação. Cabe ressaltar que todos os compostos são simétricos, similares a precursores dendriméricos (ou "dendrons") e foram nomeados genericamente como P. A atividade biológica destes compostos foi investigada contra fungos patogênicos do gênero Candida spp., Cryptococcus neoformans e Saccharomices cerevisae. O estudo da atividade citotóxica contra algumas linhagens tumorais é também descrito. Seis derivados análogos às mostardas nitrogenadas, pela substituição nas extremidades w,w´-bis-S-tioureido substituídos com diferentes graus de ramificação e diferentes graus de metilação no grupo tioureido, foram sintetizados e estudados: tri(2-tioureidoetil)amina (P1), tri(2-(1-metil-2-tioureidoetil)amina (P2), tri(2-(1,3-dimetil)-tioureidoetil)amina (P3), N,N,N´,N´- tetrakis(2-tioureidoetil)etilenodi-amina(P4), N,N,N¿,N¿-tetrakis(2-metil-tioureido-etil)etilenodiamina(P5) e N,N,N¿,N¿-tetrakis(2-1,3-dimetil-tioureido-etil) etileno -diamina (P6). Todos estes tioureido-amino derivados são inéditos com exceção de P1 que já foi testado contra leucemia. Um análogo tipo tio-éter também foi preparado: 1,7-bis-(2-1,3-dimetil-tioureido-etil)-4-tiaheptano (P7). Todos estes compostos foram caracterizados pelos métodos espectrométricos usuais (Infravermelho, RMN de 1H e de 13C). O derivado tri-ramificado e não-metilado P1 foi o agente antifúngico mais potente mostrando atividade em baixas concentrações contra C. albicans e C. glabrata, podendo ser potencialmente um agente de uso tópico para tratamento de candidose. Os derivados tipo tioureido P3 e P6 apresentaram amplo espectro de ação antifúngica contra C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. neoformans e S. cerevisae. P5 foi ativo somente contra C. glabrata (250 µg/mL) e, P6 foi ativo contra C. glabrata (125 µg/ml), mas, notoriamente, junto com P7 - o sulfeto bis-N,N-dimethyl funcionalizado - foram os únicos agentes antifúngicos eficientes na inibição de C. parapsilosis (125 e 250 µg/mL). É digno de nota que P7 também mostrou amplo espectro de ação inibindo C.albicans, C. glabrata, C. krusei, C. neoformans e S. cerevisae. Os derivados P2 - tri-ramificado e monometilado - tanto quanto P4 - derivado tetra-ramificado e não-metilado - não se mostraram ativos contra as espécies investigadas. Seria esperado que P4 fosse mais ativo e talvez isto seja devido ao fato da ocorrência de interações tipo ligação de hidrogênio muito fortes entre o átomo de nitrogênio e os hidrogênios de dois grupos tioureido diferentes, o que foi notado pela observação detalhada do espectro na região do infravermelho. De fato, tais interações intramoleculares são muito favoráveis em compostos assim, como P4, com baixo nível de alquilação, alta polaridade e alta simetria, pois P4 possui dois pares de ligações NH para fazer ligações de hidrogênio intramoleculares. Assim, se os grupos tioureido estão envolvidos em fortes interações intramoleculares não há disponibilidade para a interação biológica necessária para a atividade antifúngica. P1 e P2 foram também testados contra espécies tumorais: adenocarcinoma gástrico humano (AGS), carcinoma de cólon murino (CT26WT), carcinoma mamário humano (MCF-7) e glioma de rato (C6) - porém, a faixa de concentração inibitória para 50% - 10-4 to 10-5 mol/L - não é boa o suficiente para tornar estas moléculas promissoras como agentes antineoplásicos. Os estudos para avaliação da lipofilia através de medidas em RP-HPLC também são descritas e os resultados mostraram que a padronização usual com compostos comuns e com coeficientes de partição conhecidos não são adequados para o presente estudo que lida com moléculas mais ramificadas e polifuncionalizadas. As metodologias de cromatografia de camada delgada e "shake-flask" podem ser alternativas viáveis e estão sendo testadas.

ASSUNTO(S)

química orgânica teses.   relação estrutura-atividade (bioquímica) teses.   agentes antineoplásicos teses.   doenças transmissiveis  teses.   química teses.   atividade antifúngica teses.   química teses.  

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