Síntese e avaliação da atividade antiviral de diferentes classes de compostos sintéticos

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

Durante os últimos anos a pesquisa de novos fármacos antivirais passou por grandes avanços, com a descoberta de novos alvos moleculares e com o desenvolvimento da síntese orgânica, o que tem resultado em substâncias bioativas mais eficazes e/ou menos tóxicas, que podem ser utilizadas como modelos de novos fármacos. Este trabalho teve como objetivo sintetizar sulfonamidas derivadas da 4-metoxichalcona e sulfonamidas derivadas da quinolina; avaliar a potencial atividade antiviral desses compostos e de outros 150 compostos; e elucidar o mecanismo da ação antiviral do composto mais ativo. Assim, os efeitos inibitórios dos compostos sobre a replicação do Herpes Simplex Virus tipo 1 (HSV-1) e do rotavírus (RV-SA11) foram avaliados através do ensaio do MTT [brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-difeniltetrazólio]; e os efeitos dos compostos sobre a replicação do Herpes Simplex Virus tipo 2 (HSV-2) e do vírus sincicial respiratório (RSV) foram avaliados através do método de inibição da formação de placas de lise. Com base nos resultados destas triagens, os compostos mais ativos foram selecionados para uma avaliação detalhada do seu mecanismo de ação, através de várias estratégias metodológicas, tais como: avaliação da ação virucida; avaliação da interferência na dispersão dos vírus célula a célula, na expressão de proteínas virais, na síntese do DNA viral e na ligação dos vírus às glicosaminoglicanas das superfícies celulares; e a preparação e avaliação da sensibilidade de variantes do HSV resistentes. As sulfonamidas derivadas da 4-metoxichalcona e as sulfonamidas derivadas da quinolina apresentaram fraca inibição da replicação dos vírus testados e baixos índices de seletividade e não foram selecionados para a continuidade dos estudos. Os resultados dos processos de triagem mostraram que o composto 98 (2,2-dimetil-5-[(1,3,4-tiadiazol-2-amino)metileno]-1,3-dioxane-4,6-dione) apresentou resultados promissores na inibição da replicação do HSV-1 (cepa 29R/resistente ao aciclovir), uma baixa atividade anti-RSV, e somente 37% de inibição da replicação do vírus HSV-2. Seu mecanismo de ação anti-HSV-1 parece ser mediado, ao menos em parte, pela inibição da dispersão do HSV-1 (cepa 29R) célula a célula e pela interferência em eventos imediatos da replicação deste vírus, através do bloqueio da síntese da proteína ICP27. Além disso, ele não inibiu a síntese do DNA viral, nem apresentou ação virucida. Adicionalmente, outros dois compostos foram escolhidos: uma celohexaose sulfatada (167), e um oligossacarídeo formado por duas unidades de lactose sulfatadas ligadas por um espaçador hidrofóbico específico do tipo C6H4 (183). Eles apresentaram promissoras atividades anti-RSV e anti-HSV e ausência de ação virucida. O mecanismo da ação antiviral destes oligossacarídeos sulfatados parece ser mediada pela inibição da dispersão célula a célula do HSV e, em alguma extensão, do RSV e pela interferência na ligação de ambos os vírus às glicosaminoglicanas das superfícies celulares. Os resultados indicaram, ainda, que outro(s) componente(s) viral(is), exceto a glicoproteína gC, poderia(m) estar também envolvidos(s) na atividade anti-HSV-1 detectada.

ASSUNTO(S)

herpes simples agentes antivirais química orgânica vírus sinciciais respiratórios rotavirus quimica organica

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