Simulações de dinâmica molecular do receptor ativado de proliferadores de peroxissomos isoforma y / Molecular dynamics simulations of the peroxisome proliferator-activated receptor isoform y

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

30/07/2010

RESUMO

O Receptor Ativado de Proliferadores de Peroxissomos Isoforma g (PPARg ) é uma proteína pertencente à superfamília dos Receptores Nucleares. Através da ligação de pequenas moléculas, o PPARg controla a transcrição de genes ligados à diferenciação de adipócitos e ao metabolismo de glicose e de lipídeos. O PPARg tem uma enorme cavidade de ligação que permite a ligação de várias moléculas estruturalmente distintas que geram respostas fisiológicas também distintas. O PPARg é o receptor de uma classe de drogas antidiabéticas cujo principal representante é a rosiglitazona. Além disso, diversos ligantes naturais ativam o receptor e, recentemente, foi descoberto que ácidos graxos de cadeia média podem se ligar e ativar o PPARg . A estrutura cristalográfica do PPARg na presença de ácido nonanóico mostrou que havia 3 ligantes simultaneamente ligados ao receptor. Neste trabalho, utilizamos simulações de dinâmica molecular para investigar a dinâmica do PPARg ligado à rosiglitazona e aos ácidos nonanóico, cáprico e láurico. Observamos que a rosiglitazona não ocupa todo o sítio de ligação, havendo uma complementaridade entre o ligante e o receptor na base do domínio de ligação. Os ácidos graxos, por outro lado, ocupam quase 100% da cavidade de ligação. Vimos que moléculas de água dentro do sítio são essenciais para a ligação dos ácidos graxos. A capacidade de ativação dos diferentes áacidos graxos foi correlacionada à capacidade dos mesmos manter ligação de hidrogênio com o resíduo Y473, localizado na hélice 12, a qual deve ser estabilizada para ativar o receptor. Além disso, simulações de complexos formados pela ligação simultânea da rosiglitazona e de um ácido nonanóico sugeriram que o receptor pode comportar diferentes ligantes simultaneamente. Por m, utilizamos uma técnica especial de dinâmica molecular para investigar as possíveis rotas de dissociação dos ácidos graxos do receptor. Observamos que existe um caminho preferencial para a dissociação dos ligantes e que as principais flutuações estruturais da proteína envolvidas no processo ocorrem na hélice 3 do PPARg

ASSUNTO(S)

dinâmica molecular receptores nucleares ppar gama molecular dynamics nuclear receptors ppary

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