SÃntese e avaliaÃÃo preliminar da atividade antinoceptivae toxicidadede novas isoxazolil-aril-hidrazonas / Syntheses and Preliminary Evaluation of antinoceptiva activity and toxicity of novel isoxazolyl-aryl-hydrazones

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

A QuÃmica Medicinal, atravÃs de estratÃgias especÃficas, vem para estudar as razÃes moleculares da aÃÃo dos fÃrmacos, descrevendo a relaÃÃo entre a estrutura quÃmica e a atividade farmacolÃgica, com objetivo de planejar, sintetizar e produzir molÃculas com potenciais farmacolÃgicos. Neste trabalho, utilizando a estratÃgia de hibridizaÃÃo molecular, atravÃs da fusÃo de dois grupos farmacofÃricos, chegamos a novos compostos com atividades analgÃsicas potencializadas. Foi realizada a condensaÃÃo do nÃcleo isoxazolÃnico com uma porÃÃo hidrazona, pois segundo a literatura, derivados hidrazonas hÃbridos de vÃrios heterociclos tÃm apresentado interessantes atividades biolÃgicas como antimicrobiana, anticonvulsivante, antiinflamatÃria e analgÃsica. Diante dessas consideraÃÃes, nosso interesse foi voltado para a obtenÃÃo de isoxazolinas bicÃcliclas pirrolidÃnicas com modificaÃÃo molecular no radical Ãster do biciclo, obtendo entÃo novos derivados hÃbridos (isoxazolil-arilhidrazonas). Este estudo possibilitou a expansÃo da aplicaÃÃo sintÃtica e biolÃgica de nossa metodologia. Em nosso trabalho, o enecarbamato N-(benzoiloxicarbonil)-2-pirrolina 48, nosso material de partida, foi obtido a partir do trÃmero da 1-pirrolina. ReaÃÃes de cicloadiÃÃo 1,3- dipolar do enecarbamato com o N-Ãxido de nitrila CEFNO resultaram no cicloaduto isoxazolÃnico bicÃclico 49. ApÃs hidrogenÃlise do cicloaduto 49 e N-benzoilaÃÃo do mesmo, derivados isoxazolÃnicos, N-benzoilados 51, com funÃÃo Ãster em C3 foram obtidos. Os Ãsteres isoxazolÃnicos N-benzoilados 51 foram reduzidos aos respectivos Ãlcoois 52, com NaBH4, onde posteriormente foram oxidados aos aldeÃdos isoxazolÃnicos 53, em C3, atravÃs do mÃtodo de Swern. Por Ãltimo, realizamos as reaÃÃes de condensaÃÃo dos aldeÃdos isoxazolÃnicos 53 com diversas fenil-hidrazinas p-substituÃdas, obtendo-se assim as isoxazolilaril- hidrazonas puras 54 e apresentando rendimentos entre 50% e 60%. Estes novos compostos foram submetidos a testes biolÃgicos, onde apresentaram excelentes resultados para testes preliminares de atividade analgÃsica, alÃm de baixa toxicidade. Os Compostos 54a e 54f apresentaram, respectivamente, 85,8% e 76% de inibiÃÃo das contorÃÃes abdominais induzidas por Ãcido acÃtico sendo superior ao fÃrmaco padrÃo (dipirona), o qual apresentou 59%

ASSUNTO(S)

hydrazones 2-isoxazolina, hidrazonas, atividade antinoceptiva 2-isoxazoline farmacia antinoceptive activity

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