Repercussão molecular de mutações detectadas em genes ligados a diferentes formas de epilepsia / Molecular characterization of mutations identified in genes related to different epilepsies

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

A epilepsia acomete uma considerável parcela da população mundial (0,5 ? 1%). Dentre suas causas destacam-se as epilepsias idiopáticas e as malformações corticais, por possuírem uma base genética bem definida. As epilepsias idiopáticas possuem uma etiologia genética, mas na maioria das vezes nenhuma anormalidade estrutural é identificável. Já as malformações corticais são desordens conseqüentes de falhas no desenvolvimento do córtex cerebral, por isso também denominadas de distúrbios do desenvolvimento cortical (DDC). Analisando pacientes com Epilepsia de Lobo Temporal Lateral Autossômica Dominante (ELTLAD), nosso grupo localizou uma alteração no sítio de splicing no gene LGI1. Nosso grupo também descreveu uma mutação de sentido trocado no gene FLN1, em duas pacientes (mãe e filha) acometidas por Heterotopia Nodular Periventricular, um tipo de DDC. O objetivo principal desse projeto foi caracterizar, em nível molecular, essas alterações gênicas, como um primeiro passo na elucidação dos mecanismos destas desordens genéticas. Além disso, era nosso interesse observar se as alterações moleculares encontradas poderiam explicar a variabilidade clínica observada em nossos pacientes (Sheen et al., 2001; Parrini et al., 2004). Para tal, extraímos o RNAm dos pacientes portadores destas síndromes, convertendo-o em cDNA, que foi amplificado com primers específicos, e posteriormente seqüenciados. O RNAm dos pacientes acometidos por Heterotopia Nodular Periventricular foi extraído de sangue periférico. Já no caso de pacientes com EPADSA, obtivemos amostras de epiderme para obtenção do RNAm. Nossos experimentos indicam que o mecanismo molecular mais provável envolvido na mutação 1159G?C no gene FLN1 é destruição do sítio doador de splicing do intron 6, levando à manutenção do intron 6 durante o processamento do RNAm e a conseqüente aquisição de um codon de parada prematuro que resultaria na síntese de uma proteína truncada. Quanto à análise da mutação IVS7(-2)A?G no gene LGI1, infelizmente não fomos capazes de obter resultados conclusivos. O estudo in silico da proteína truncada que seria formada em decorrência da mutação no gene FLN1 prediz a perda de domínios funcionais essenciais da proteína. Além disso, encontramos evidências experimentais de que as diferenças clínicas encontradas nas duas pacientes que apresentam a mesma mutação em FLN1 (mãe e filha), podem em parte, ser explicadas por alterações no mecanismo de inativação randômica do cromossomo X

ASSUNTO(S)

genetica epilepsy cerebral abnormalities cerebro - anormalidades epilepsia genetic

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