Rat brain Walker tumor implantation model / Modelo de implante de tumor de Walker em cérebro de ratos

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2001

RESUMO

Os importantes efeitos incapacitantes dos tumores do sistema nervoso central (SNC) são desproporcionais a sua baixa incidência. Mesmo assim, entre as doenças neurológicas, ficam atrás apenas dos acidentes vasculares do SNC como causa de morte. Metástases cerebrais constituem os tumores intracranianos mais comuns do adulto, ocorrendo até 10 vezes mais freqüentemente que tumores primários. Avanços significativos ocorreram em seu diagnóstico e tratamento, embora mais pesquisa sobre os fenômenos que diminuem o efeito de drogas em metástases cerebrais e tratamentos eficazes para estas patologias sejam cada vez mais necessários. O desenvolvimento de melhores modelos animais de tumores do SNC será necessário para a avaliação in vivo de novas formas de quimioterapia (QT) e terapia adjuvante para tumores cerebrais. No presente trabalho, o autor objetivou desenvolver um modelo de tumor cerebral simples e de fácil reprodução utilizando a linhagem W256, além de testar o efeito na sobrevida animal de uma droga largamente usada para o tratamento de efeitos secundários a edema cerebral (dexametasona). O autor também testou uma droga envolvida numa nova proposta de reversão de multirresistência a drogas anti-neoplásicas em tumores cerebrais (ciclosporina CS). Ratos albinos (Wistar) tiveram o tumor inoculado através de estereotaxia, após a instalação cirúrgica de uma cânula no ponto escolhido (caudato subfrontal direito). O modelo de tumor implantado no cérebro de ratos, simulando uma metástase cerebral, mostrou-se bem sucedido e reprodutível (95% de crescimento tumoral), com baixa incidência de disseminação tumoral extracraniana local (21%), baixa evidência de infecção local (21%), ausência de metástases à distância e ausência de sinais de infecção sistêmica. Os animais sobreviveram uma mediana de 12,5 dias (grupo controle), 13 dias (tratados com veículo da CS), 11 dias (tratados com CS), 9,5 e 9 dias (dexametasona 0,3 e 3,0 mg/kg/dia, respectivamente). As diferenças entre estas medianas não foram significantes (teste de Kruskal-Wallis), embora as diferenças entre as taxas de sobrevida no 12o dia após a inoculação tenham mostrado redução significante no grupo que recebeu dexametasona 3,0 mg/kg/dia (p <0,05), mas não no grupo tratado com CS (teste de Fischer). O volume tumoral estimado (VTE) no sétimo dia pós-inoculação (7DPI) foi de 17,08 6,7 mm3 no controle e 12,61 3,6 mm3 após tratamento com CS, sem diferença significante (teste t-Student). O VTE no 9DPI de animais do grupo Tumor foi de 67,25 19,8 mm3. O tempo de duplicação foi de 24,25 h. O modelo comportou-se como um tumor de características indiferenciadas, apresentando invasividade local comparada à de tumores primários do SNC, prestando-se ao estudo da migração de células tumorais no SNC. Observaram-se fenômenos como degeneração neuronal hidrópica, edema celular neuronal, sinais de morte celular neuronal e gliose, além da presença de infiltrados celulares tumorais e inflamatórios perivasculares. Observaram-se, também, neoformação vascular, formação de nódulos tumorais satélites ao tumor principal e migração celular tumoral no parênquima cerebral normal. Observou-se, além da infiltração parenquimatosa, marcante migração celular tumoral ao longo de tratos de substância branca (corpo caloso) e ao longo dos espaços perivasculares de Virchow-Robins. O modelo apresenta-se como um misto de tumor cerebral intraparenquimatoso e carcinomatose leptomeníngea, podendo ser utilizado para estudar o comportamento e testar formas de tratamento para ambas as patologias. O crescimento tumoral intracerebral induziu aumento do número de neutrófilos no sangue periférico (ANOVA, p <0,01), maior chance de apresentar neutrofilia (teste de Fischer, p <0,01), maior chance de apresentar linfopenia (teste de Fischer, p <0,01) e aumento do peso dos cérebros dos animais experimentais (teste t-Student, p <0,001) em relação ao controle. Nenhum dos outros valores hematológicos, bioquímicos e biológicos foi alterado de maneira significante. O tratamento de animais inoculados com tumor com a CS, não alterou nenhuma das medidas hematológicas, bioquímicas ou biológicas em relação aos animais inoculados com tumor e não tratados, exceto o peso dos animais na primeira semana após inoculação tumoral (ANOVA, p <0,05). A CS, dessa forma, induziu significantemente uma caquexia precoce nos animais inoculados com tumor cerebral. O tratamento com CS de animais inoculados com tumor mostrou tendências não significantes a diminuir volume (26%) e massa (7%) tumorais e aumentar número de neutrófilos infiltrantes de tumor (razão de chance - RC = 5,6) e necrose tumoral, indicando a necessidade de posteriores estudos para caracterizar morfológica e funcionalmente a resposta inflamatória local em animais inoculados com tumor e a influência da CS neste processo, além do efeito da CS na angiogênese tumoral. Concluindo, o modelo de W256 intracerebral mostrou-se simples, de fácil execução, reprodutível e útil. Neste modelo, a inoculação tumoral induz modificações hematológicas e biológicas nos animais. A CS pareceu exarcebar a caquexia tumoral neste modelo. A CS, todavia, não alterou a chance de sobrevida de animais inoculados com tumor cerebral, ao contrário da dexametasona 3,0 mg/kg/dia, que reduziu esta chance. A CS, assim, parece ser mais segura neste modelo tumoral que uma droga largamente utilizada para tratamento de pacientes com metástase cerebral.

ASSUNTO(S)

carcinoma 256 de walker imunologia ciclosporina cyclosporine sistema nervoso central resistência neoplásica a drogas neoplasias cerebrais farmacologia dexamethasone carcinoma 256, walker - immunology dexametasona models, animal modelos animais

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