Participation of mitochondria in the processes of death and lymphocyte activation during Walker 256 tumor development / Participação da mitocondria e nos processos de morte e ativação linfocitaria durante o desenvolvimento do tumor de Walker 256

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

A compreensão dos mecanismos de resposta imunológica do hospedeiro durante o desenvolvimento tumoral é fundamental para o estabelecimento de imunoterapias contra o câncer. Durante o desenvolvimento intraperitoneal do tumor de Walker 256, um modelo tumoral amplamente utilizado na oncologia experimental, foram avaliadas a bioenergética mitocondrial e a homeostase de Ca2+ em linfócitos esplênicos de animais portadores do tumor, bem como os processos de proliferação e morte linfocitária. Nos ratos portadores de tumor de Walker (TB), a proliferação linfocitária predominantemente do tipo TCD8+ e o aumento dos níveis de interleucina-2 indicaram a ocorrência de ativação linfocitária durante o desenvolvimento tumoral. O processo de ativação linfocitária acarretou produção exacerbada de espécies reativas de oxigênio (EROs). Considerando que o tratamento in vitro com difenileno-iodônio inibiu a produção de EROs e aumentou os níveis da proteína cinase C fosforilada, sugere-se que a maior fonte de EROs nesta situação é a NADPH oxidase. A elevação da concentração citosólica de Ca2+ induziu acúmulo mitocondrial deste cátion. A elevação da concentração de Ca2+ intramitocondrial e a sensibilidade a oligomicina, bem como a diminuição da razão ATP/ADP, observadas em ratos TB são indicativos de estímulo do metabolismo energético. O aumento dos níveis de interferon-gama, mas não de interleucina-10, sugere que linfócitos ativados com alta demanda energética, foram capazes de deflagrar resposta imunológica do tipo Th-1 durante o desenvolvimento tumoral. Embora linfócitos ativados apresentaram mecanismos de defesa, como maior expressão da proteína antiapoptótica Bcl-2 e da proteína desacopladora UCP-2, observou-se que os mesmos são mais susceptíveis aos danos celulares causados pela indução de estresse oxidativo in vitro. Desta forma, linfócitos isolados de baço de ratos TB apresentaram elevada taxa de morte celular por necrose após o tratamento com tert-butil hidroperóxido, um indutor clássico de estresse oxidativo. Desferoxamina, um antioxidante e quelante de Fe2+, preveniu a ocorrência de necrose, indicando a participação de EROs no processo de morte celular. Contrariamente ao FK506, a ciclosporina A inibiu de maneira significativa à morte celular. FK506 e ciclosporina A são importantes antagonistas da via da calcineurina, entretanto somente a ciclosporina A previne a formação do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (MPT). Desta forma, a indução de morte celular do tipo necrose em linfócitos ativados é via MPT. Considerando a ocorrência de linfopenia durante a quimioterapia associada ao estresse oxidativo, estes dados contribuem para a compreensão dos mecanismos que levam a linfopenia freqüentemente observada durante o tratamento quimioterápico em indivíduos portadores de tumor. Ainda, foi demonstrado que o influxo celular de Ca2+ exerce papel central no controle da resposta imunológica. A administração de verapamil, um inibidor de influxo de Ca2+ via canal tipo-L, preveniu a ativação linfocitária, bem como os mecanismos de defesa (níveis elevados de Bcl-2 e UCP-2), entre outros parâmetros estudados. Ainda, a administração de verapamil nos ratos TB contribuiu para o aparecimento de efeitos paraneoplásicos, a exemplo da anorexia e anemia. Em conjunto, os resultados deste estudo sugerem que linfócitos do hospedeiro são capazes de exercer o processo de vigilância imunológica, envolvendo o influxo celular de Ca2+ e a participação mitocondrial com a ativação da fosforilação oxidativa, que contribui para a demanda energética requerida pelo processo de resposta imune durante o desenvolvimento tumoral.

ASSUNTO(S)

tumor walker 256 mitocondria walker 256 tumor mitochondria calcio calcium

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