Paclitaxel potencia a hipernocicepÃÃo inflamatÃria: evidÃncias da participaÃÃo de citocinas e do receptor toll tipo 4 (TLR-4) / Paclitaxel enhances the inflammatory hypernociception: evidence of involvement of cytokines and Toll-like receptor 4 (TLR-4)

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

07/01/2009

RESUMO

Paclitaxel (PCX) foi o 1 antineoplÃsico efetivo no tratamento de cÃnceres refratÃrios a quimioterapia convencional. Clinicamente, induz artralgias e mialgias de carÃter incapacitante que comprometem a qualidade de vida e limitam o tempo de tratamento antitumoral, acometendo atà 57% dos doentes. Apesar destas repercussÃes clÃnicas nada foi descrito atà o momento, visando elucidar o envolvimento de citocinas prÃ-inflamatÃrias, na gÃnese da atividade hipernociceptiva do PCX, jà que a droga compartilha com o LPS uma via de sinalizaÃÃo desencadeada por receptores Toll (TLR-4 e TLR-2) para geraÃÃo de genes que codificam TNF-α. Dados da literatura sugerem que ocorra um âcross-talkâ entre esses dois membros da famÃlia Toll e, que agonistas diferentes de TLR-2 e TLR-4 sÃo capazes de induzir a ativaÃÃo de NF-αB, AP1 e MAP kinase e a geraÃÃo de TNF-α, citocina chave na cascata de liberaÃÃo de mediadores inflamatÃrios finais que atuam diretamente no nociceptor. Dados do laboratÃrio registraram que o zymosan (ZY) intrarticular em joelhos de ratos produz uma periartrite caracterÃstica da hipernocicepÃÃo no teste de incapacitaÃÃo articular (IA), e que PCX (8mg/kg) amplificou essa resposta quando se injetou  da dose do ZY. Tal amplificaÃÃo foi inibida com o prÃ-tratamento com inibidores de citocina e de prostanÃides. Objetivo. Investigar a participaÃÃo do TLR-4 e TNF-α na gÃnese do efeito potencializador do PCX na artralgia experimental induzida por ZY. Material e MÃtodos. Ratos foram prÃ-tratados Sc com talidomida (TLD), pentoxifilina, dexametasona, indometacina ou celecoxib e estimulados com subdose de ZY (250μg/animal; i-art). ApÃs a 1 medida do tempo de suspensÃo de pata (TSP) no teste de IA, os animais receberam PCX (8mg/kg; ip). Numa segunda etapa os ratos receberam durante trÃs dias consecutivos o prÃ-tratamento com atorvastatina (3, 10, 30mg/kg/dia; VO). Os seguintes parÃmetros foram avaliados: modulaÃÃo da hipernocicepÃÃo no teste de incapacitaÃÃo articular, dosagem de citocinas em lavado de joelho de ratos (TNF-α, IL-1α, Il-6, KC e CINC) e imunohistoquÃmica para TNF-α, IL-1α e TLR-4 no tecido sinovial. Resultados. Ficou demonstrado que PCX (8mg/kg) potencializa a artralgia experimental induzida por ZY em ratos avaliada pelo aumento significativo do TSP (p<0,001) na 4Âh de artrite em relaÃÃo ao controle no teste de IA. Tal efeito foi inibido de maneira significativa pelo prÃ-tratamento com TLD (45mg/kg) e essa inibiÃÃo foi associada à reduÃÃo dos nÃveis de TNF-α produzido pelas cÃlulas do tecido sinovial no lavado articular e da marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-. Da mesma forma a inibiÃÃo dessa resposta amplificadora do PCX foi ratificado pelo prÃ-tratamento com atorvastatina nas trÃs doses utilizadas no modelo, tambÃm sendo associado à diminuiÃÃo significativa dos nÃveis de TNF- no lavado articular e visÃvel reduÃÃo na marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-, IL-1 e TLR-4, nas trÃs doses utilizadas. ConclusÃes. PCX potencializa a hipernocicepÃÃo induzida por ZY por um mecanismo indireto sobre cÃlulas residentes da membrana sinovial que liberam TNF- provavelmente pela ativaÃÃo da NF-B via TLR-4/MD2, pois esse efeito potencializador foi inibido pela atorvastatina, um provÃvel antagonista de TLR-4. O TNF- liberado age iniciando a cascata de mediadores envolvidos com a dor inflamatÃria, o que justifica em parte as artralgias dos pacientes em tratamento com PCX.

ASSUNTO(S)

farmacologia paclitaxel dor artralgia citocinas tnf-α tlr-4 talidomida atorvastatina. paclitaxel pain arthralgia cytokines tnf-α tlr-4 thalidomide atorvastatin

ACESSO AO ARTIGO

Documentos Relacionados