O papel da molécula adaptadora fator de diferenciação mielóide 88 (MyD88) e dos receptores do tipo Toll (TLRs) na resposta imune contra a bactéria intracelular Brucella abortus

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

Brucella abortus é uma bactéria intracelular facultativa que em humanos causa febre ondulante, endocardite, artrite e osteomielite. Em animais domésticos esta enfermidade causa aborto e infertilidade o que resulta em sérias perdas econômica na produção animal. A defesa inicial contra esta infecção é executada pela imunidade inata estimulada por padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Estes padrões são estruturas moleculares comuns a diferentes grupos de patógenos e que são reconhecidos pelos receptores do tipo Toll (TLR). O fator de diferenciação mielóide 88 (MyD88) é uma molécula adaptadora essencial para sinalização através dos TLRs resultando na transdução de sinais e na produção de citocinas pró-inflamatórias. Uma vez que não são bem conhecidos os mecanismos da imunidade inata que atuam na brucelose e os dados da literatura são contraditórios, o objetivo deste trabalho foi avaliar in vivo, o papel do adaptador MyD88 na resposta imune contra Brucella abortus bem como dos receptores TLR2, TLR4 e TLR9 utilizando camundongos deficientes para estas moléculas. Camundongos MyD88-/- e C57BL/6 foram inoculados com Brucella abortus da cepa S2308 e o número de bactérias foi avaliado no baço durante 1,2,3 e 6 semanas após a infecção. A produção de citocinas foi analisada em células provenientes dos linfonodos (IFN- e TNF-) e em macrófagos inflamatórios (TNF- e IL-12) estimulados pela B. abortus das cepas S2308 e RB51 mortas pelo calor (HKBa), bem como pelos respectivos LPS e lipídio A. A brucelose murina mostrou-se exacerbada em animais deficientes para a molécula MyD88, durante todos os períodos analisados, o que é evidenciado pelo grande número de bactérias presentes no baço. Além disso, os níveis de IFN-, TNF- e IL-12 encontrados foram significativamente menores em camundongos MyD88-/- do que em C57BL/6 quando estimulados por HKBa, por LPS e pelo lipídio A. Esses resultados demonstram que a ativação dos TLR através da molécula MyD88 é essencial para o controle eficiente da infecção pela Brucella abortus durante a fase inata da resposta imune. Além disso, a administração de TNF-a, IFN-g e IL-12 recombinantes em animais MyD88, ou a infecção destes animais com adenovirus que induz a produção de IL-12, revelou um importante papel da IL-12 no aumento da resistência de camundongos MyD88-/- à infecção pela Brucella abortus. Para avaliar a contribuição dos principais TLR na resposta imune contra Brucella, animais deficientes em TLR2, TLR4 e TLR9 foram infectados com B. abortus da cepa S2308 e sacrificados após 2 semanas de infecção para a contagem do número de unidades formadoras de colônias no baço. Os resultados demonstraram que TLR2 e TLR4 não estão envolvidos na resistência a este microorganismo in vivo, porem, o receptor TLR9 tem um papel relevante visto que animais deficientes para essa molécula apresentaram maior susceptibilidade a infecção possivelmente devido a menor produção de IL-12. Nossos resultados sugerem ainda um papel das quimiocinas CCL3 e CCL5 na resposta imune contra a Brucella uma vez que sua produção se mostrou parcialmente dependentes do receptor TLR9. Assim o presente trabalho confirma o papel predominante de MyD88 na resistência à Brucella abortus e evidencia, in vivo, o importante papel do receptor TLR9 para o controle da infecção. Ademais, definimos que o mecanismo de susceptibilidade da infecção em animais MyD88-/- é dependente parcialmente da produção de IL-12 por macrófagos e células dendríticas.

ASSUNTO(S)

brucelose teses. resposta imune teses. imunidade natural teses. brucella abortus teses. bioquímica teses.

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