O citrato de sildenafil (viagra) inibe a motilidade gastrintestinal em ratos acordados e anestesiados e a contratilidade in vitro de tiras isoladas de duodeno de ratos ex vivo / Sildenafil Citrate (Viagra) inhibits gastrintestinal motility in awake and anesthetized rats and the in vitro rat-isolated duodenum straps contraction ex vivo

José Ronaldo Vasconcelos da Graça

Estudamos o efeito do citrato de sildenafil (Viagra), vasodilatador largamente utilizado na terapêutica da disfunção erétil, sobre o comportamento motor do trato gastrintestinal (TGI) de ratos Wistar. Para tanto, utilizamos 175 animais machos, pesando entre 200 a 350g, distribuídos nos quatro seguintes grupos de estudo: efeitos do citrato de sildenafil sobre o i) esvaziamento gástrico (EG) e os trânsitos gastrintestinal (GI) e ii) intestinal de líquido em ratos acordados; iii) a complacência gástrica de ratos anestesiados e iv) a contratilidade de tiras isoladas do duodeno de ratos ex vivo. i) Avaliamos, em 64 ratos acordados sob jejum e livre acesso à água por 24h, o efeito da injeção (0,2mL; e.v.) de sildenafil (4mg/Kg) ou veículo (HCl 0,01N) sobre o EG e o trânsito GI de líquido, bem como sobre a pressão arterial (PA). Mediante gavagem, 1,5mL da refeição-teste (vermelho de fenol - 0,5mg/mL em glicose a 5%) foi injetada no estômago. Depois de 10, 20 ou 30min, sacrificamos os animais e, após laparotomia, obstruímos o piloro, o cárdia e o íleo terminal. Removemos e dividimos o TGI em: estômago e segmentos consecutivos do intestino delgado (40% iniciais; 30% mediais e 30% terminais). Após o processamento destas porções viscerais, determinamos as absorbâncias das amostras a 560nm. A retenção fracional de vermelho fenol em cada segmento permitiu o cálculo do EG e trânsito GI. Em um grupo separado de animais, a PA foi monitorada continuamente por meio de um sistema digital de aquisição de dados durante 20min antes e 30min após o tratamento com sildenafil ou diluente. Comparado ao grupo controle, houve aumento significativo da retenção gástrica (44,22,0 vs 53,22,1; 25,41,3 vs 37,31,6; 20,92,5 vs 32,52,9%) nos animais tratados com sildenafil e sacrificados aos 10, 20, ou 30min, respectivamente, bem como retarde significativo no trânsito GI. Embora o sildenafil tenha provocado hipotensão, a PA retoma níveis basais logo após 10min. O pré-tratamento com omeprazol (bloqueador da secreção ácida estomacal) não modificou o efeito do sildenafil sobre os valores de retenção gástrica e intestinal nem nos níveis de PA. ii) Noutros animais (n=44), sob jejum de 24h e dotados previamente (3d) de uma cânula crônica no bulbo duodenal, estudamos o efeito do sildenafil sobre a progressão ao longo do intestino delgado de uma refeição teste (10MBq de Tecnécio ligado a fitato e diluído em 1mL de salina 0,9%). Decorridos 20, 30 ou 40min da injeção (0,2mL e.v.) de sildenafil (4mg/Kg) ou diluente (HCL 0,01N), sacrificamos os animais e, após laparotomia e remoção do TGI, dividimo-o em: estômago, cinco segmentos congruentes e consecutivos de intestino delgado e o intestino grosso. A contagem da radiatividade foi determinada num colimador de gama-câmara. O sildenafil promoveu retarde (p<0,05) do TI, indicado pelos retardes dos centros geométricos da refeição de 2,8 0,2 vs 3,3 0,1; 3,0 0,2 vs 3,7 0,1 e 3,4 0,1 vs 4,2 0,2 em relação ao grupo controle, aos 20, 30 ou 40min. iii) Os estudos de complacência gástrica foram conduzidos em 39 ratos anestesiados, sob jejum de 24h. As variações do volume gástrico (VG), foram medidas por pletismografia, enquanto a PA foi monitorada continuamente por um sistema digital de aquisição de dados. Em relação aos valores basais (2,910,19mL) o sildenafil (3mg/Kg e.v.) aumentou (p<0,05) o VG após 10, 20 e 30min (3,080,18; 3,100,17 e 3,090,17mL). A PA basal (105,82,28mmHg) caiu significativamente com o sildenafil (59,83,2; 64,83,7 e 59,34,6mmHg) enquanto o diluente (HCl 0,01N) não modificou seja o VG ou a PA. O pré-tratamento mediante esplancnotomia ou injeção e.v. com azul de metileno (3mg/Kg-bloqueador da guanilato ciclase), L-NNA (3mg/Kg-bloqueador da NO sintetase) ou propranolol (2mg/Kg-ß-bloqueador) preveniram o aumento do VG pelo sildenafil; já o pós-tratamento com nitroprussiato de sódio (1mg/Kg - e.v.) o ampliou significativamente. iv) Avaliamos ainda o efeito do sildenafil sobre a contratilidade de tiras isoladas do duodeno de ratos ex vivo (n=28), sacrificados por deslocamento cervical. Tiras dissecadas do duodeno foram suspensas longitudinalmente em cuba de vidro (10mL), plena de solução de Tyrode (37oC e pH 7,4), e submetidas a uma tensão inicial de 1g. Após 1h de estabilização, a contratilidade espontânea ou induzida das tiras foi registrada continuamente por um sistema digital de aquisição de dados. O sildenafil em doses crescentes e cumulativas (0,1 a 300mol/L) relaxou (EC50 de 9,6mol/L) o duodeno, mais até que o zaprinaste ou a papaverina (bloqueadores de FDEs) (EC50 91,6 e 78,5mol/L, nesta ordem). Observamos ademais que o sildenafil inibiu as contrações induzidas por acetilcolina ou carbacol (IC50 26,7 e 16,2mol/L, respectivamente). Já o pré-tratamento com azul de metileno, ODQ (bloqueador da guanilato ciclase) ou L-NAME (bloquedor da NO sintetase), mas não o D-NAME (isômero inativo da NO sintetase) preveniram o efeito do sildenafil. O efeito mio-relaxante do sildenafil foi ampliado pela L-arginina (substrato do NO sintetase) ou nitroprussiato de sódio (doador de NO). O pré-tratamento com forskolina (estimulador da adenilato ciclase) também aumentou o efeito mio-relaxante do sildenafil. Em resumo, observamos que o sildenafil diminui a motilidade gastrintestinal, retardando o EG, os trânsitos GI e intestinal de líquido em ratos acordados; aumenta a complacência gástrica em ratos anestesiados além de apresentar efeitos antiespasmódico e mio-relaxante sobre tiras isoladas de duodeno de ratos ex vivo; por estimulação do sistema nervoso simpático e tendo como provável mecanismo de ação ao nível do miócito gastrintestinal a via do NO/GMP cíclico.

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