Novos aspectos do hipogonadismo hipogonadotrófico seletivo : avaliação da esteroidogênese gonadal na deficiência de FSH e análise do gene LHB na deficiência de LH

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

Mutações inativadoras dos genes das gonadotrofinas são raras e representam oportunidade única para estudo dos efeitos do FSH e do LH, separadamente, in vivo. Anteriormente, descrevemos uma família brasileira, na qual dois irmãos, um homem e uma mulher, apresentavam deficiência seletiva de FSH devido à mutação Tyr76X, em homozigose, no gene FSHB. Recentemente identificamos outra família, na qual três irmãos, dois homens e uma mulher, apresentavam deficiência seletiva de LH. Na primeira parte do presente estudo (ESTUDO A), foi aplicado protocolo de estimulação hormonal nos pacientes com deficiência de FSH, com o objetivo de analisar os efeitos da estimulação gonadotrófica seletiva na resposta esteroidogênica gonadal em ambos os sexos. Na segunda parte (ESTUDO B), descrevemos as características clínicas e aspectos fisiopatológicos da deficiência seletiva de LH em ambos os sexos e realizamos a análise do gene da subunidade beta do LH (LHB) nos indivíduos afetados e seus familiares. No ESTUDO A, o protocolo consistiu inicialmente de análise da pulsatilidade do LH, obtida por meio de coletas noturnas seriadas de amostras de sangue para dosagem de LH. Em seguida, após supressão adrenal com dexametasona dois dias antes e durante o protocolo, foram realizadas medidas de esteróides sexuais gonadais no estado basal e após administração de hCG apenas, FSH apenas, ou FSH seguido de hCG (FSH+hCG). Foram analisadas as seguintes variáveis: número de pulsos de LH, média DP de suas amplitudes, média DP dos valores de LH ao longo da noite, e concentrações séricas de testosterona (T), estradiol (E2, SDHEA, 17hidroxiprogesterona (17OHP), androstenediona (AD) e inibina B (InB), antes e depois de cada estímulo. Foram obtidos os seguintes resultados, na mulher e no homem, respectivamente: a média DP do LH ao longo da noite foi 49,2 5,7 mIU/ml e 9,1 2,9 mIU/ml; foram detectados 8 pulsos em 8 horas e 9 pulsos em 9 horas, com amplitudes de 53,4 6,5 mIU/ml e 11,7 1,9 mIU/ml. Não houve resposta esteroidogênica gonadal na mulher a nenhum dos estímulos utilizados, enquanto no homem, houve aumento de T e AD após hCG (55,2% e 125%, respectivamente), após FSH (76,3% e 40%) e após FSH+hCG (68% e 140%), houve aumento da 17OHP apenas após FSH+hCG (238,8%) e aumento do E2 após hCG (>116,1%) e após FSH+hCG (111,8%). A InB aumentou 480% após FSH. No ESTUDO B, a deficiência de LH caracterizou-se, nos homens, por ausência do desenvolvimento puberal e azoospermia e na mulher, por amenorréia secundária e infertilidade. As concentrações de séricas de LH foram indetectáveis e as de FSH, elevadas. O seqüenciamento do gene LHB revelou a presença da mutação IVS2+1G>C em homozigose nos indivíduos afetados. O rastreamento da mutação por digestão enzimática revelou que seis familiares férteis eram heterozigotos para a nova mutação, enquanto a mutação não foi identificada em nenhum dos 100 indivíduos normais, no grupo controle. A análise por RT-PCR do RNAm extraído de leucócitos dos indivíduos afetados demonstrou que a mutação resultou na inclusão do íntron 2 e, consequentemente, mudança da fase de leitura do éxon 3 do LHB. O alinhamento das seqüências da suposta proteína aberrante e do LH-beta normal evidenciou a perda de estruturas essenciais para a dimerização das subunidades e conseqüentemente comprometimento provável de sua secreção. Os resultados do ESTUDO A sugeriram que o FSH pode exercer efeito regulatório sobre a produção de andrógenos pelas células de Leydig normais, provavelmente agindo de forma parácrina, mediada por sua ação nas células de Sertoli. No ESTUDO B, a mutação identificada no gene LHB (IVS2+1G>C) resultou no fenótipo de deficiência seletiva de LH nos homozigotos, corroborando os efeitos fisiológicos principais do LH sobre a produção androgênica e fertilidade no sexo masculino e sobre a capacidade ovulatória e fertilidade, no sexo feminino.

ASSUNTO(S)

hormônios ciencias da saude mutação (biologia)

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