Micropartículas contendo pantoprazol sódico: desenvolvimento tecnológico, produção em escala piloto e avaliação biológica / Micropartcles contaning sodium pantoprazole : technological development, scale up and biological activity

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

Micropartículas contendo pantoprazol foram preparadas e caracterizadas a fim de se obter sistemas multiparticulados gastro-resistentes. O trabalho foi delineado buscando-se a melhor técnica de preparação das micropartículas, assim como o estudo do processo, aumento de escala e avaliação biológica. A metodologia analítica para quantificação do pantoprazol nas micropartículas foi desenvolvida e validada. O método mostrou-se seletivo, linear, preciso e exato. A estabilidade do pantoprazol em tampão fosfato pH 7,4 foi avaliada para verificar a viabilidade da utilização deste tampão como meio de dissolução. O pantoprazol apresentou-se estável durante 6 h e considerado adequado para estudos de dissolução. A primeira técnica utilizada na preparação de micropartículas foi a evaporação de solvente, utilizando uma emulsão O/O. O polímero utilizado foi Eudragit® S100. As micropartículas apresentaram diâmetro de 56 μm e, segundo análises de DSC e IV, o fármaco apresentou-se molecularmente disperso no polímero. As micropartículas apresentaram atividade anti-ulcerogênica em modelo de ulceração gástrica em ratos por etanol, enquanto a solução aquosa de pantoprazol não apresentou atividade. Estas micropartículas foram comprimidas e permaneceram intactas no interior dos comprimidos. Quanto à proteção do pantoprazol em meio ácido, 61 % da quantidade inicial do fármaco permaneceram estáveis após 30 min em meio ácido. Uma segunda formulação utilizando a mesma técnica foi preparada coma a adição de poli(ε-caprolactona) à formulação de Eudragit® S100. O objetivo da inclusão do segundo polímero foi a obtenção de uma blenda capaz de promover liberação controlada do pantoprazol e ao mesmo tempo conferir gastro-resistência. Esta formulação também apresentou atividade anti-ulcerogênica in vivo. Os comprimidos contendo estas micropartículas apresentaram liberação controlada e gastroresistência. A segunda técnica avaliada no desenvolvimento de micropartículas contendo pantoprazol foi a secagem por aspersão. Micropartículas contendo Eudragit® S100 foram produzidas e apresentaram bom rendimento, eficiência de encapsulação e estabilização do pantoprazol em meio ácido. As micropartículas foram avaliadas quanto a permeação intestinal utilizando modelo de intestino invertido. A permeação intestinal foi diretamente proporcional à liberação em tampão fosfato pH 7,4, estabelecendo uma correlação de nível A. Devido a esses fatores, estas micropartículas foram selecionadas para preparação em escala piloto. Diferentes condições operacionais foram testadas e o diâmetro médio das partículas xxiv variou entre 6.7 e 24.5 μm, influenciado pela concentração inicial de sólidos. As condições operacionais que produziram micropartículas com maior gastroresistência foram selecionadas para estudo de estabilidade. As micropartículas apresentaram-se estáveis por 6 meses em condições aceleradas de armazenamento e não adsorveram umidade ao longo do tempo. A avaliação in vivo demonstrou a atividade anti-ulcerogênica desta formulação. No entanto, a formulação apresentou baixa densidade e fluxo pobre, dificultando a granulação e compressão. A forma farmacêutica desenvolvida foram aglomerados ou soft pellets, contendo micropartículas de pantoprazol e um excipiente de manitol e lecitina preparado por spray-drying. Os aglomerados apresentaram adequadas características de fluxo e rápida desintegração não afetando a gastro-resistência das micropartículas. A técnica de spray-drying também foi utilizada com uma blenda de Eudragit® S100 e HPMC, também visando uma liberação controlada do pantoprazol. As micropartículas apresentaram alta eficiência de encapsulação e também reduziram a formação de úlceras gástricas por etanol em ratos. Os comprimidos contendo micropartículas preparadas com a blenda apresentaram mais de 90 % de estabilização em meio ácido. Este processo também foi escalonado e as melhores condições operacionais determinadas. O processo foi reprodutível em relação ao diâmetro, densidade, eficiência de encapsulação e gastro-resistência. Esta formulação foi estável por 6 meses a 40 °C e 75 % de umidade. As quatro formulações descritas neste trabalho foram testadas quanto à estabilização do pantoprazol frente à luz UVC. O pantoprazol demonstrou ser fotoinstável tanto em solução metanólica como sólido e apenas as micropartículas preparadas com Eudragit® S100 aumentaram a fotoestabilidade do pantoprazol. Baseado no conjunto de resultados, os aglomerados contendo micropartículas de Eudragit® S100 foram selecionadas para serem testadas quanto a sua farmacocinética, em comparação com o comprimido comercial de referência. Os aglomerados demonstraram ser mais rapidamente absorvidos, reduzindo o Tmax de 90 para 43 min, mantendo mesma biodisponibilidade oral. Desta forma, podemos concluir que o pantoprazol foi microencapsulado com sucesso e as micropartículas aumentaram a estabilidade do fármaco em meio ácido e frente à luz, além de reduzir o tempo para atingir a concentração máxima do mesmo.

ASSUNTO(S)

microparticulas microparticles pantoprazole pantoprazol evaporação de solvente solvent evaporation secagem por aspersão spray drying gastro-resistance gastro-resistência

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