Mecanismos moleculares envolvidos na dominância negativa na síndrome de resistência ao hormônio tireoideano : I. genes regulados negativamente pelo receptor de hormônio tireoideano; II. genes regulados pelos receptores ativos por proliferadores de peroxissoma

AUTOR(ES)

Juana Bottega Woitechumas

DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

A Síndrome de Resistência ao Hormônio Tireoideano (SRHT) é uma patologia caracterizada pela resposta reduzida dos tecidos-alvo ao hormônio tireoideano (HT). Ocorre comumente devido a mutações em um alelo do gene do receptor do hormônio tireoideano β (TRβ) que codifica para um TR mutante, o qual inibe a função do TRβ wt, fenômeno conhecido como dominância negativa. Em genes regulados positivamente pelo T3, o mecanismo molecular de dominância negativa tem sido bastante estudado. Porém, o mecanismo com que esta ocorre em genes cuja transcrição é reprimida por T3 precisa ser melhor elucidado. Estudos indicam que o PPAR é capaz de se dimerizar com o TR e inibir seletivamente a atividade transcricional exercida pelos TRs por competição com o RXR na ligação ao DNA e que o TR também é capaz de inibir a atividade transcricional exercida pelo PPAR. O mecanismo dessa inibição não está bem esclarecido. O primeiro objetivo do presente estudo foi investigar o mecanismo molecular do efeito dominante negativo exercido pelo mutante TRβ-F451X, em genes regulados negativamente pelo T3 e a importância da dimerização nesse fenômeno. Essa mutação é encontrada em pacientes com SRHT que apresentam severo retardo mental, distúrbio no desenvolvimento da fala e hiperatividade. Nossos resultados mostraram que o mutante F451X exerce dominância negativa sobre TRβ nativo em promotor de TRH e AP-1. Observamos que o TRβ1 wt e os mutantes F451X e G345R, outro mutante da síndrome, se heterodimerizam com o RXR em TRH e essa dimerização parece ser importante para que o efeito de dominância negativa em TRH seja observado. Essa heterodimerização não foi observada em AP-1, porém ocorre dominância negativa, sugerindo que outro mecanismo diferente da heterodimerização esteja envolvido no fenômeno. O segundo objetivo foi investigar a presença de dominância negativa do TRβ1 wt e TRβ1 F451X em genes regulados pelo receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR). Observamos que o TRβ1 wt na proporção 1:5 e o mutante F451X na proporção 1:1 apresentaram inibição da ação do PPARγ e que a dimerização e a interação com correpressores parece ser importante para a ocorrência da dominância negativa sobre PPAR em DR1.

ASSUNTO(S)

thyroid hormone thyroid hormone receptor hormônios tireoideano receptores nucleares dominância negativa receptor de hormônio ciencias da saude syndrome of resistance nuclear receptors dominant negative peroxisome proliferators síndrome de resistência proliferadores de peroxissoma

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