Manipulação tubular de sodio e modificações em algumas vias intracelulares relacionadas ao crescimento renal, induzido pela acidose metabolica cronica

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2001

RESUMO

A acidose metabólica crônica induzida por cloreto de amônia tem sido relacionada como fator de crescimento renal. No presente estudo, investigou-se a manipulação tubular renal de sódio e alguns passos de vias ligadas ao crescimento celular e expressão gênica em tecido renal de ratos, após a indução de acidose metabólica através da administração de NH4Cl. O estudo da função renal de ratos acidóticos, foi estimado pelo clearance de creatinina e pelo clearance de lítio, respectivamente para avaliar a taxa de filtração glomerular e a manipulaçãorenal de sódio. Utilizando-se da técnica de imunoprescipitação e immunoblotting, avaliamos o grau de fosforilaçãopré-estímulo e pós-estímulo insulínico, do receptor de insulina (IR), do substrato do receptor de insulina (IRS-l), bem como de algumas proteínas relacionadas às vias de crescimento: Shc, GrB2 e pErK, em tecido renal. Após a administração por 10 dias de NH4Cl,verificamos um aumento significativo no peso renal (Co= 0,28 g/lOOg vs Ac= 0,32g/1O0g) dos animais acidótico quando comparados aos grupos controle. A acidose promoveu um aumento sustentado da excreção fracional de sódio e potássio, as quais foram acompanhados por uma significativa elevação da fração de excreção fracional proximal e pós-proximal destes íons. Essa diferença ocorreu embora não tenha sido observada modificações significativas na filtração glomerular e na carga filtrada de sódio. Observamos que a expressiva excreção renal de sódio associada ao aumento do peso renal, são processos que competem pela disponibilidade de energia nas células tubulares dos néfrons, priorizando o crescimento (hipertrofia), em detrimento do transporte transmembrana de eletrólitos e água. Estas alterações podem ser o resultado de uma relação recíproca entre a síntese de proteínas, o metabolismodos túbulos renais e o transporte tubular de sódio. Os efeitos da maioria dos fatores de crescimento se fazem por receptores tirosina-quinase de alta afinidade (RTK). A estimulação extracelular ativa proteínas de sinalização em domínios citoplasmáticos, resultando na homodimerização do receptor e numa autofosforilação em resíduos tirosina. Esta fosfotirosina torna-se sítio seletivo de ligação para proteínas como as com homologia para o proto-oncogene src-2 (SH-2). Estes estímulos promovem uma ativação em cascata de um grande número de moléculas sinalizadoras intracelulares, incluindo as fosfolipases, fosfotidilinositol 3-quinase (pI 3-quinase), ErKl e ErK-2 quinases (complexoMAP quinases),entre outras. A ativação destas vias de sinalização levam a mudanças na expressão gênica e no estado fenotípico das células. Aventa-se a possibilidade de que fatores circulantes bem como a secreção parácrina de fatores de crescimento possam ter alguma função sobre o crescimento renal nesta situação experimental influenciando paralelamente os passos iniciaisda ação insulínica. Na avaliação da expressão de algumas vias conhecidas de regulação metabólica e crescimento (IR, IRS-l e Complexo MAPK quinase), verificamos um marcante aumento no nível de fosforilação basal nos animais acidóticos quando comparados aos grupos controle e pair-fed. Após estímulo, foi observado um maior aumento no nível de fosforilação dos animais dos grupos controle e pair-fed , visto que nos animais acidóticos a atividade basal já estava significativamente aumentada. Resultado similar, foi observado com o anticorpo anti-IRS-l. Para os resultados da imunoprescipitaçãocom anticorpo anti-Shc, foi verificado alterações somente pós-estímulo insulínico. A Atividade GrB-2 basal apresentou um aumento significativo nos animais do grupo pair-fed em relação aos acidóticos. Após administração de insulina verificamos um aumento indistinto do grau de fosforilação em todos os grupos estudados.(controle, acidóticos e pair-fed). Analisando a resposta das proteínas do complexo MAPK (pErK) basal e pós-estímulo verificamos uma fosforilação significativamentemaior nos acidóticos no período basal com uma maior resposta neste grupo após administração de insulina. Com nossos resultados aventamos a hipótese de que a acidose metabólica ou o aumento da amoniogênese renal, possa constituir em sinais precoces de disfunção renal, podendo corresponder a um gatilho modulador que induza uma resposta reparadora celular através da estimulação de receptores ou pós-receptores celulares vinculados à vias de crescimento e diferenciação.

ASSUNTO(S)

insulina acidose hipertrofia rins

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