Intervenção farmacológica no sistema quimiocinas: possíveis alvos para o tratamento da fibrose pulmonar

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2009

RESUMO

A fibrose pulmonar é uma doença crônica respiratória letal cujos sinais clínicos incluem uma piora da dispnéia, perda progressiva do volume pulmonar e troca gasosa anormal. A fibrose pode ser desencadeada por fenômenos inflamatórios pulmonares que geralmente precedem a deposição de colágeno no parênquima pulmonar. Inicialmente, o uso de corticosteróides foi utilizado como estratégia para seu tratamento, com finalidade de reduzir a inflamação pulmonar e também a fibroplasia. Porém, o aparecimento de efeitos adversos durante o período de tratamento limitaram sua aplicação terapêutica. Dados clínicos têm revelado uma estreita correlação entre a fibrose pulmonar, os níveis de quimiocinas circulantes ou no lavado bronco-alveolar, e o perfil leucocitário encontrado. Diante deste cenário, as quimiocinas se tornam importantes alvos para o tratamento da fibrose pulmonar, uma vez que são responsáveis por guiarem as respostas inflamatória e fibrogênica. Esta tese de doutorado reúne dados sobre o estudo de novos fármacos capazes de inibir a fibrose pulmonar induzida de maneira experimental em camundongos e revela diferentes formas de intervir no sistema quimiocina durante processos inflamatórios e fibrogênicos pulmonares. Os alvos utilizados para estudo foram: (i) o receptor de quimiocina CXCR2, (ii) a quimiocina CCL3 e (iii) o elemento de sinalização comum dos receptores de quimiocinas, a PI3K. A administração oral do antagonista alostérico não-competitivo de receptores CXCR2 (DF2162) no modelo de fibrose pulmonar induzida por bleomicina foi responsável pelo efeito protetor observado nos animais quando tratados de maneira preventiva (do dia 0 ao 16) ou terapêutica (do dia 8 ao 16). A redução da fibrose pulmonar nos animais tratados com DF2162 pareceu ser causada pelos efeitos inibitórios sobre a angiogênese, podendo até ser de natureza dual, por inibição da transmigração neutrofílica para as vias aéreas. Através do uso da proteína ligadora de quimiocinas-CCL3 (Evasin-1), isolada e clonada de glândulas salivares do carrapato Rhipicephalus sanguineus, estudamos os efeitos inibitórios de CCL3 durante a inflamação pulmonar e fibrose induzida por bleomicina. O tratamento preventivo (do dia 0 ao 25) e terapêutico (do dia 8 ao 25) com Evasin-1 causou a redução da fibrose pulmonar em camundongos, associada a um menor infiltrado leucocitário e redução da produção de citocinas pro-fibrogênicas. Por último, para avaliar a participação de um elemento comum da via de sinalização intracelular utilizada pelos receptores de quimiocinas, a PI3K, no desenvolvimento da fibrose pulmonar, animais deficientes para a isoforma da PI3K foram desafiados com bleomicina. A deficiência para PI3K causou atenuação da fibrose e aumento na sobrevida dos animais, além de apresentarem redução no influxo leucocitário nas vias aéreas. A inibição da PI3K também gerou modificações funcionais em células endoteliais e fibroblastos in vitro, sugerindo que PI3K participa do processo de angiogênese e na secreção de colágeno por fibroblastos. Em conjunto, estes dados demonstram uma possível modulação do sistema quimiocinas no contexto de patologias inflamatórias pulmonares e oferecem novos fármacos como candidatos para o tratamento da fibrose pulmonar. Futuros ensaios clínicos poderão validar seu uso terapêutico.

ASSUNTO(S)

bioquímica teses.

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