INTERACTION OF ORGANODISELENIDES WITH SULPHYDRYL GROUPS AT THE ACTIVE SITES OF SOME THIOL CONTAINING PROTEINS - IN VITRO AND IN VIVO MECHANISTIC STUDIES IN MAMMALIAN MODELS OF DIABETES / INTERACTION OF ORGANODISELENIDES WITH SULPHYDRYL GROUPS AT THE ACTIVE SITES OF SOME THIOL CONTAINING PROTEINS - IN VITRO AND IN VIVO MECHANISTIC STUDIES IN MAMMALIAN MODELS OF DIABETES

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

O presente estudo quis comparar os potenciais antioxidants in vitro de organoselênios novamente sintetizados, diseleneto dicolesterol e diseleneto de difenila e suas possíveis interações com algumas enzimas contendo tióis em diferentes tecidos de mamíferos. Além disso, o potencial de DPDS como agente antioxidante e antihiperglicêmico, e sua interação com proteínas contendo tióis em vários tecidos e órgãos de mamíferos (hepático, renal, esplênico e, mais importante, tecido cerebral) foram avaliados em modelos animais de streptozotocina induzindo diabetes em ratos. Os resultados in vitro mostram que DPDS exibiu uma maior atividade mimética da glutationa peroxidase bem como aumentada habilidade para oxidar mono e di-tióis que DPDS. Além disso, enquanto o DPDS inibiu substâncias reativas ao ácido tiobarbitpúrico (TBARS) e formação de proteínas carboniladas em tecidos cerebral e hepático, induzidas por ferro(II) ou SNP, DCDS exibiu um efeito pró-oxidante em cérebro e tecido hepático quando ferro(II) serviu como próoxidante, porém, quando TBARS foi induzido por SNP, DCDS modificou a formação de TBARS tanto em tecido cerebral como hepático. Também, as atividades da deltaaminolevulinato desidratase (ð-ALA-D) cerebral e hepática e Na+/K+-ATPase cerebral foram significativamente inibidas por DPDS e somente fracamente inibida por DCDS. Mas estudos revelam que a inibição causada por organodiselenetos (neste caso, DPDS) na atividade da Na+/K+-ATPase envolve a modificação de grupos tiólicos ligados ao sítio ATP da enzima. Similarmente, diferentes isoformas da lactato desidrogenase (LDH) foram significativamente inibidas por DPDS e DCDS in vitro. nós observamos que a inibição in vitro de diferentes isoformas da LDH por DCDS e DPDS envolve a modificação de grupos SH no sítio ligante NAD+ da enzima. a administração oral de DPDS dissolvido em óleo soya administrado a ratos albino machos com diabetes induzida por streptozotocina mostrou que houve uma redução significante nos níveis de glicose sanguínea acompanhada por uma marcada redução nas proteínas glicadas em ratos diabéticos induzidos com streptozitocina tratados com DPDS em relação aos não diabéticos. Além disso, DPDS melhorou significativamente os níveis de vitamina C e GSH (fígado, rim e baço), que foram diminuídos em ratos tratados com streptozotocina. Similarmente, tratamento com DPDS marcadamente aboliu os níveis elevados de TBARS que foram observados no grupo diabético. Finalmente, a inibição da ð-ALA-D e algumas isoformas da LDH causada pela hiperglicemia foram prevenidas por DPDS. Nós também observamos que STZ provocou uma significante diminuição no status antioxidante do cérebro e atividade da Na+/K+- ATPase, mas a atividade da acetilcolinesterase e captação e liberação de glutamato não foram alteradas. Porém, DPDS marcadamente restaurou o desequilíbrio observado no status antioxidante e bomba de sódio. Finalmente, nós concluímos que organoselenetos são remédios antioxidantes promissores no manejo de doenças causadas por estresse oxidativo. Porém, sua toxicidade envolve uma interação com tióis em proteínas e este estudo demonstrou que os grupos sulfidril em questão são críticos para a função normal de enzimas e proteínas. Estes SH são associados com tióis dos sítios de ligação do substrato (sítio ativo) de enzimas. interessantemente, doses farmacológicas de organodiselenetos (3mg/kg para o estudo de diabetes) não apresentou nenhuma toxicidade observada.

ASSUNTO(S)

bioquímica diabete antioxidantes farmacologia quimica enzimas

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