Interação entre o receptor purinérgico P2X7 e a interleucina-17 em linhagens de glioma humano

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

02/03/2012

RESUMO

O glioblastoma multiforma (GBM) é considerado o mais agressivo tumor do sistema nervoso central (SNC), e o mais letal entre os tumores primários. Apesar dos gliomas malignos serem geralmente tratados com radioterapia, muitas vezes estes exibem uma significativa radioresistência que limita o sucesso do tratamento. Pode-se postular que mudanças moleculares comuns observadas nestes tumores contribuem para essa resistência. O nucleotídeo ATP é uma importante molécula de sinalização no SNC e um ligante seletivo do receptor purinérgico P2X7 (P2X7R) em altas concentrações. Estudos mostram que o P2X7R é responsável pela morte induzida pelo ATP em vários tipos de células, porém, algumas células de glioma humano mostram-se resistentes à morte induzida pelo ATP. Além da resistência ao ATP, pacientes com GBM espontaneamente desenvolvem resistência a respostas imunes antitumorais. Estudos levantam a necessidade de uma indução exógena do sistema imunológico a fim de gerar uma resposta antitumoral. A IL-17 é um citocina pró-inflamatória e seu papel no câncer ainda é desconhecido. O presente trabalho primeiramente objetivou caracterizar uma linhagem de glioma humano radiossensível quanto à sensibilidade ao ATP e investigar se a ativação do P2X7R poderia estar envolvida na morte destas células. Além disso, visou elucidar a susceptibilidade do receptor da IL-17 à radioterapia, bem como, o efeito da IL-17 e uma possível interação entre esta citocina e o P2X7R em células de glioma humano. As linhagens celulares de glioma humano U-138 MG e U-251 MG mostraram-se resistentes à morte, quando tratadas com ATP (5 mM) ou BzATP (100 M), agonista seletivo do P2X7R. Na linhagem de glioma radiossensível M059J, o tratamento com alta concentração de ATP (5 mM) ou com BzATP (100 M), diminuiram significativamente a viabilidade celular (32,4% 4,1 e 24,6 4,0%, respectivamente). A linhagem M059J expressou níveis significativamente maiores do P2X7R quando comparada com as linhagens celulares U-138 MG e U-251 MG (0.40 0.00; 0.28 0.01 e 0.31 0.01, respectivamente) e a irradiação aumentou a expressão do P2X7R em todas linhagens. Além disso, o antagonista seletivo do P2X7R, A740003 (10 μM), diminuiu significativamente a morte celular causada pela irradiação. Nesta primeira parte do trabalho, fornecemos novas evidências indicando que a linhagem de glioma humano M059J é sensível ao ATP-P2X7R, apontando a relevância do P2X7R na radiossensibilidade do glioma. Na segunda parte deste trabalho, observou-se que o receptor da IL-17 foi significativamente mais expresso após a irradiação (2 Gy) mostrando uma possível participação da via IL-17/R na susceptibilidade à irradiação. O tratamento com a IL-17 (10 ng/ml) diminuiu em aproximadamente 62% a viablidade de linhagens celulares U-138 MG e M059J de glioma humano. Outros resultados preliminares mostraram que o antagonista do P2X7R foi capaz de reverter parcialmente a toxicidade causada pela IL-17 nestas linhagens. Nossos dados demonstram um papel antitumoral desta citocina e corroboram com a idéia de uma possível interação entre a IL-17/P2X7R. Este trabalho deixa perspectivas de estudos a serem realizados para melhor compreender a ação da IL-17 nos gliomas e a interação IL-17/P2X7R

ASSUNTO(S)

biologia molecular biologia celular glioma neoplasias radioterapia quimioterapia biologia geral

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