Inherited thrombophilias among young patients with ischemic stroke

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2002

RESUMO

Introdução e Objetivo: A etiologia de acidentes vasculares cerebrais isquêmicos (AVCi) em pacientes jovens permanece desconhecida em um terço dos casos, justificando a procura por novos fatores de risco protrombóticos. Causas comuns de trombofilia hereditária incluem o fator V de Leiden, a mutação G20210A no gene da protrombina, e hiperhomocisteinemia moderada secundária à variante termolábil da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR-T). A atividade da paroxonase (PON1), uma esterase associada a lipoproteínas de alta densidade (HDL) com propriedades antioxidantes e antiaterogênicas, é determinada pelos polimorfismos Q192R e L55M da região codificadora e pelas substituições C(-107)T e G(-824)A no promotor do seu gene. A correlação destes fatores genéticos com o risco de AVCi é controversa. Além disso, foi recentemente descrita em crianças com AVCi uma deficiência hereditária de glutationa peroxidase plasmática (GPx-3), uma enzima com função de inativar espécies reativas de oxigênio que limitam a biodisponibilidade e os efeitos antiplaquetários do óxido nítrico. Porém, a base molecular dessa alteração ainda não foi identificada. Métodos: Analisamos e 118 a 167 pacientes jovens (<45 anos) com AVCi não-fatal de etiologia indeterminada e um número equivalente de controles pareados por sexo e idade quanto à presença de fatores de risco protrombóticos. O fator V de Leiden, a variante da protrombina, homozigose para MTHFR-T, e as substituições Q192R, L55M e G(-824)A no gene da PON1 foram determinados através de PCR e digestão com enzimas de restrição. O polimorfismo PON1 C(-1O7)T foi detectado através de análise por single-strand conformational polymorphism (SSCP). Rastreamento do gene da GPx-3 foi realizado através de análise por SSCP, seguido de seqüenciamento de fragmentos com shift eletroforético. Resultados: A prevalência do genótipo 192RR da PON1 foi significativamente mais elevada em pacientes jovens com AVCi que controles (P=0.006), sendo o fator de risco que demonstrou a associação mais forte com AVCi de todos os fatores genéticos estudados (OR=4.1, 95% CI, 1.14 to 14.73). A presença isolada do alelo de baixa expressão -107T causou um aumento modesto no risco de AVCi, porém demonstrou ação sinergística com o genótipo 192RR, elevando a estimativa de risco de AVCi em portadores de ambas as variantes para 17 (95% CI, 1.74 to 166.35; P=0.015). Através de rastreamento do gene da GPx-3 por SSCP, identificamos quatro polimorfismos novos, ligados, no promotor do gene, associados ao risco de AVCi: A(-68)T, A(-622)T, T(-688)C e A(-703)C. Portadores do haplótipo combinando os nucleotídeos -622T, -688C e -703C foram significativamente mais prevalentes entre pacientes que controles (27.6% vs. 15.4%; P=0.020) e tiveram um risco de AVCi duas vezes maior quando comparado a não-portadores (OR=2.09, 95% CI, 1.12 to 3.92). O risco de AVCi associado ao genótipo PON1 192RR e aos polimorfismos do promotor da GPx-3 foi potenciado em indivíduos simultaneamente expostos a fatores de risco vasculares convencionais. Nenhuma diferença significativa na prevalência de fator V de Leiden, da variante da protrombina, ou homozigose para MTHFR-T foi encontrada entre pacientes e controles, com exceção de uma freqüência elevada de MTHFR-T em um grupo pequeno de indivíduos de origem negróide (OR=5.9, 95% CI, 0.88 to 49.2). Conclusões: Estes dados demonstram que variantes genéticas em enzimas antioxidantes predispõem ao desenvolvimento precoce de AVCi e sugerem um novo mecanismo para trombose arterial que envolve a biodisponibilidade diminuída de óxido nítrico. Além disso, a interação dos fatores genéticos com fatores de risco convencionais concordam com o conceito atual de que as doenças aterotrombóticas, incluindo AVCi em jovens, têm etiologia multifatorial

ASSUNTO(S)

sangue - disturbios da coagulação antioxidantes polimorfismo (genetica) trombose - aspectos geneticos aterosclerose acidentes vasculares cerebrais

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