Homeostase de CA2+ e função mitocondrial na morte de celulas de cancer de prostata induzida por estatinas / Calcium homeostasis and mitochondrial function during death of prostate cancer cells exposed to statins

AUTOR(ES)

Kivia Aparecida Pontes de Oliveira

DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

As estatinas são inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) redutase usados no tratamento de hipercolesterolemia. Estudos in vitro e in vivo têm demonstrado que as estatinas podem ter efeitos anti-cancerígenos. No presente estudo analisamos os mecanismos de toxicidade de sinvastatina e de lovastatina nas linhagens de câncer de próstata LNCaP e PC-3. Curvas dose-resposta do efeito das estatinas (0,1-100 µM) sobre as células LNCaP e PC-3 mostraram efeitos similares e maior sensibilidade das células PC-3 do que das células LNCaP. Tratamentos de células PC-3 com sinvastatina 10 µM durante 48 h induziu morte principalmente por apoptose, a qual foi associada ao aumento de 3 vezes da [Ca2+]cit. Tanto a apoptose quanto o aumento da [Ca2+]cit foram prevenidos por mevalonato 100 µM presente no meio de cultura. Isso indica que a inibição da HMG-CoA redutase leva à apoptose mediada por Ca2+. Pifitrina-α, inibidor da proteína supressora tumoral p53, não preveniu apoptose em células PC-3 (p53 negativas) nem em células LNCaP (p53 positivas). Isso mostrou que a apoptose de células de câncer de próstata induzida por estatinas é independente de p53. Sinvastatina 60 µM induziu morte de células PC-3 principalmente por necrose, a qual foi associada ao aumento de 3 vezes da [Ca2+]cit e à diminuição da respiração e do potencial de membrana mitocondrial. Tanto a necrose quanto a disfunção mitocondrial foram parcialmente prevenidas pelos compostos ciclosporina A (inibidor da transição de permeabilidade mitocondrial [TPM] e da fosfatase calcineurina), FK506 (inibidor de calcineurina) e boncrecato (inibidor da TPM). O aumento da [Ca2+]cit não foi prevenido por ciclosporina A, FK506 ou boncrecato, porém a complexação de Ca2+ citossólico com BAPTA protegeu as células PC-3 da necrose, sugerindo que o aumento da [Ca2+]cit seja um dos primeiros passos no processo de necrose celular, seguido pela ativação da via de calcineurina. Conclui-se que a apoptose induzida por sinvastatina em células PC-3 seja dependente da via do mevalonato enquanto que a necrose seja dependente da via da calcineurina associada à disfunção mitocondrial.

ASSUNTO(S)

prostate disease prostata - cancer cell death prostata - doenças morte celular

Documentos Relacionados

• Bioenergetica mitocondrial e homeostase intracelular de CA2+ em Candida parapsilosis
• Permeabilização da membrana mitocondrial interna induzida por Ca2+ em condições de estresse oxidatico
• Transporte e homeostase de Ca2+ em protoplastos isolados de celulas de Citrussinensis
• Efeitos da hipercolesterolemia genetica e estatinas sobre a função mitocondrial
• Secreção de insulina, sinalização de Ca2+ e função mitocondrial em ilhotas de ratas senescentes.