Fatores genéticos de risco na doença hipertensiva da gestação

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

Introdução: Os distúrbios hipertensivos da gestação (DHG) abrangem um amplo espectro de doenças, desde hipertensão gestacional até pré-eclâmpsia (PE) severa. A PE é uma doença específica da gestação e é caracterizada pela elevação da pressão arterial e proteinúria, em mulheres previamente normotensas. Há diversos fatores de risco identificados para o desenvolvimento dos DHG - o que é primordial para a detecção precoce, bem como para o tratamento dos DHG. A gestação por si representa um fator de risco ao estado de hipercoagulabilidade associada à mudanças nos fatores hemostáticos e esta condição tem sido descrita como participante da patogênese de algumas doenças obstétricas, incluindo a PE. Ainda, o óxido nítrico que auxilia na regulação da pressão arterial, agregação plaquetária, durante a gestação e parto, tem sido sugerido envolvido na patogênese da PE. A patofisiologia da PE, no entanto, permanece não completamente esclarecida; há evidências da predisposição genética que tem sido bem documentadas e genes envolvidos com trombofilias e polimorfismos do gene do óxido nítrico sintetase (eNOS) têm sido sugeridos como possíveis fatores de risco para o desenvolvimento da PE. Objetivo: O objetivo deste estudo foi identificar a freqüência dos fatores de risco nos DHG e analisar a relação entre 7 variantes moleculares de DNA distribuídos em 5 genes relacionados à hemostasia [o polimorfismo C677T do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), a mutação G20210A do gene da protrombina (F II), a mutação G1691A do gene do fator V (FV Leiden) e o polimorfismo de inserção e deleção (4G/5G) no gene do inibidor tipo 1 ativador do plasminogênio (PAI-1)] e ao estresse oxidativo (polimorfismos Glu298Asp, intron-4, –786T→C) do gene da eNOS e a ocorrência e/ou a severidade da PE, independentemente ou em combinações. Materiais e Métodos: A população de estudo foi composta por 330 participantes (161 pacientes com DHG e 169 controles) pareadas por idade e etnia, oriundas do Hospital Nossa Senhora da Conceição. Todos as pacientes foram submetidas a exame físico, entrevista por meio de questionário padronizado e exames específicos para o diagnóstico dos DHG. A PE foi definida como a presença de hipertensão arterial em mulheres previamente normotensas e proteinúria. A análise dos polimorfismos foi realizada por meio das técnicas de PCR e PCR-RFLP para os produtos de PCR que foram submetidos à digestão enzimática com a enzima HinfI para o polimorfismo da MTHFR, HindIII para as mutações da F II e FV e com BanII para o polimorfismo Glu298Asp e MspI para o polimorfismo –786T→C do gene da eNOS. Para a identificação dos fatores de risco foram utilizados teste t de student, teste exato de Fisher e Qui-quadrado. A análise de regressão multivariada foi realizada para estimar as variáveis clínicas, sociais e demográficas que foram associadas com a ocorrência de DHG na análise univariada. Resultados: O grupo das pacientes foi composto de 73% de mulheres caucasianas e a média de idade foi de 29,1 anos (13-48 anos). Na análise multivariada as variáveis significantemente associadas com os DHG foram: a presença de história familiar de preeclampsia [p=0,02; razão de chances (RC)=7,05; 95% intervalo de confiança (IC)=1,99- 24,92], a presença de diabetes (p<0,01; RC=3,87; 95% IC=1,22-12,27) e ocorrência de hipertensão crônica (p=0,02; RC=1,70; 95% IC=0,54-5,32). Dos 7 polimorfismos analisados, observou-se que as distribuições genotípicas e as freqüências alélicas dos polimorfismos C677T do gene da MTHFR (RC=2,07; 95% IC=0,99-4,30), G20210A do gene da F II (RC=8,11; 95% IC=0,89-73,92), G1691A do gene do FV (RC=3,94; 95% IC=0,35-44,23), 4G/5G do gene do PAI-1 (RC=1,63; 95% IC=0,87-3,05) não parecem estar associadas isoladamente à ocorrência da PE em gestantes com essa complicação quando comparadas à gestantes normotensas, nem mesmo na forma severa. Entretanto, quando investigada uma possível interação entre os genótipos de risco e a PE, a RC para um genótipo de risco, de um ou dois genótipos de risco e dois genótipos de risco comparado com grupo sem genótipos de risco foi [1,97 (95% IC=1,08-3,59), 2,21 (95% IC=1,25-3,92) e 4,27 (95% IC=1,3-13,9)], respectivamente. Em relação aos polimorfismos do gene da eNOS, a distribuição genotípica do polimorfismo Glu298Asp foi significativamente diferente entre as pacientes com PE e as mulheres normotensas caucasóides (p=0.040; Asp/Asp versus Glu/Glu + Glu/Asp: RC=2,65; 95% IC=1,045- 6,69), no entanto não foi diferente nas pacientes afro-brasileiras (p>0,05). Ainda, as distribuições genotípicas e as freqüências alélicas dos polimorfismos intron-4 e –786T→C do gene da eNOS não estão associadas à ocorrência e/ou severidade da PE em gestantes com essa complicação quando comparadas à gestantes normotensas, seja no grupo das caucasóides ou das afro-brasileiras. As freqüências dos haplótipos Glu298Asp, intron-4 e – 786T→C foram diferentes nas mulheres com PE quando comparadas à gestantes normotensas no grupo de mulheres afro-brasileiras (<0,001). O haplótipo Asp298-786T-4b foi mais freqüente nos casos do que nos controles. A análise com o grupo das caucasianas não foi significativamente diferente (p=0,14). Conclusões e perspectivas futuras: Os fatores de risco associados aos DHG são similares aos reportados em outros países e o conhecimento dos fatores de risco de nossa população pode auxiliar nas condutas do pré-natal. Na população analisada, a presença dos genótipos de risco nos genes ligados à trombofilias não estiveram associados ao desenvolvimento da PE nem na PE grave, quando analisados independentemente. Entretanto, uma possível interação entre os polimorfismos dos genes MTHFR, F II, FV e PAI-1 e o desenvolvimento de PE foi sugerido. Em relação aos polimorfismos do gene da eNOS, uma associação entre o polimorfismo Glu298Asp e o desenvolvimento da PE em pacientes caucasóides foi encontrado. O haplótipo Asp298-786T-4b pode estar relacionado com PE em mulheres afro-brasileiras.

ASSUNTO(S)

fatores de risco distúrbios hipertensivos da gestação polimorfismo genético hemostasia estresse oxidativo

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