Expressão imuno-histoquímica de P16 INK4A, K167 e receptores de estrogênio e progesterona em lesões do colo uterino, sua associação com infecção pelo papilomavirus humano e seus correlatos epidemiológicos

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

Introdução: Estudos epidemiológicos demonstram que cerca de 99,0% dos carcinomas cervicais estão associados à infecção persistente por alguns tipos de Papilomavírus Humano (HPV). O longo período de latência a partir da infecção primária e o aparecimento de lesões sugerem que fatores adicionais, como início precoce das relações sexuais, número de parceiros, tabagismo, uso de hormônios, presença de co-infecções, estejam envolvidos no processo de carcinogênese. A co-infecção por Chlamydia trachomatis (CT) tem sido sugerida, como um fator contribuinte na patologia cervical. A detecção precoce das lesões e o grau histológico são fundamentais, mas às vezes, difícil. O emprego de marcadores prognósticos, através da técnica de imuno-histoquímica possibilita esclarecer e complementar resultados controversos de citologia e de biópsias. Objetivos: Verificar a presença de infecção pelo Papilomavírus humano, tipos de alto risco, a presença de co-infecção por CT, associação com as características epidemiológicas, bem como, identificar a expressão imuno-histoquímica de p16INK4a, Ki67, receptores de estrogênio e progesterona em lesões pré-neoplásicas e neoplásicas de cérvice uterina. Métodos: Um estudo transversal envolvendo mulheres assintomáticas foi desenvolvido entre fevereiro de 2003 e janeiro de 2006 em uma Unidade de Atenção Primária à Saúde em Porto Alegre – RS, Brasil para verificar a prevalência de infecção pelo HPV, tipos -16, -18, -31 e de CT. Um total de 89 participantes respondeu a um questionário epidemiológico padronizado sobre as características demográficas, hábitos pregressos, história reprodutiva e de comportamento sexual. A pesquisa de DNA-HPV, tipos de alto risco, bem como a presença de DNA-CT foi identificada através da técnica da Reação da Polimerase em Cadeia (PCR). Após examecolposcópico, foi coletada biópsia para avaliação imuno-histoquímica empregando os marcadores p16INK4a, Ki67, receptores hormonais de estrogênio e progesterona. RESULTADOS: A presença de DNA-HPV foi identificada em 83,0% (74/89) das biópsias, sendo que 46,0% (34/74) eram portadoras de HPV de alto risco. O DNA-CT foi presente em 16/86 pacientes testadas (19,0%). Quanto ao exame anatomopatológico (AP), 7,0% eram lesões de alto grau, 59,0% de baixo grau e em 34,0% não foram observadas alterações. A expressão de p16INK4a foi observada em 85,3% (29/34) das mulheres positivas para DNA-HPV-AR e esta associação foi estatisticamente significativa (p=0,02), sendo que, todas as biópsias, positivas para HPV-16 (16/34), expressaram a proteína (p=0,01). Houve uma associação estatisticamente significativa entre a intensidade de expressão, o padrão de expressão de p16INK4a e o grau da lesão (p= 0,001). A associação entre a expressão de p16INK4a e DNA-HPV se mostrou estatisticamente significativa entre fumantes (p=0,03; OR: 11,25 IC95%:1,11-114,4), entre mulheres com história prévia de DST (p=0,01; OR: 6,82 IC95% 1,53-30,3), com sexarca entre17-19 anos (p=0,048; OR: 8,500 IC95% 0,971-74,424) e em mulheres com três ou mais parceiros sexuais ao longo da vida (p=0,02; OR: 8,12 IC95%: 1,31-50,2). Todas as mulheres positivas para DNA-CT foram positivas para DNA-HPV. Entre as portadoras de co-infecção, 56,0% expressaram a p16INK4a (OR=0,51, IC95%: 0,17-1,57. Para Ki67, todas as lesões de alto grau, 50,0% das lesões de baixo grau e 31,0% das biópsias negativas expressaram o mesmo (p=0,004). Para as pacientes portadoras de DNA-HPV, o Ki67 foi expresso em 100,0%, 31,0% e 32,0% das lesões de alto grau, baixo grau e fragmentos normais, respectivamente, apresentando uma associação estatisticamente significativa (p<0,003). Não foi observada associação entre a expressão do receptor de estrogênio e os desfechos estudados. Já, o receptor de progesterona foi expresso em 42,0% (37/89) dos casos estudados e, 26,5% (9/37) eram positivas para os tiposvirais de alto risco (p=0,023). A expressão do receptor de progesterona foi maior em nãofumantes (p=0,02), entre as mulheres que utilizavam anticoncepcional oral (p=0,03) e que tinham um menor grau de escolaridade (p=0,04). Discussão e conclusões: A presença da infecção persistente pelo HPV em lesões cervicais nos diferentes graus histológicos é fato já demonstrado. A atividade transformadora do vírus, especialmente com a expressão de oncoproteínas virais, facilita a de replicação e a diferenciação do epitélio após a sua integração no genoma hospedeiro. Desta forma, a identificação dos tipos virais de alto risco é essencial para se estabelecer e avaliar o prognóstico das lesões e a expressão imuno-histoquímica de p16INK4a e Ki67 podem confirmar resultados citológicos suspeitos. A co-infecção por CT, descrita em diversos estudos epidemiológicos, tem sido relatada como um fator de risco para a infecção por HPV, bem como o desenvolvimento de lesões mais agressivas. Entretanto, em nosso estudo, não foi encontrada associação entre os desfechos e a infecção por CT, exceto para pacientes com menor grau de escolaridade, provavelmente, em virtude do pequeno tamanho da amostra. Observa-se, através desta análise, a contribuição da técnica de imuno-histoquímica e de marcadores de oncogenicidade, como a p16INK4a e do Ki67 no diagnóstico das lesões ativas. A associação das variáveis epidemiológicas com estes marcadores se mostrou efetiva, já que existem evidências de que alguns destes podem facilitar e contribuir para o desenvolvimento destas lesões.

ASSUNTO(S)

infecções por papillomavirus epidemiologia receptores estrogenicos receptores de progesterona colo do útero genes p16 papillomavirus humano

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