Estudos visando a sintese de alguns compostos neuroativos : metilfenidato e sistemas decaidroisoquinolinicos

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2002

RESUMO

metilfenidato (±)-1 é um estimulante amplamente utilizado no mundo inteiro para o controle dos sintomas do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), uma doença comportamental que acomete principalmente crianças e adolescentes com uma incidência em torno de 3 - 5% no mundo inteiro. Crianças com TDAH sem tratamento apresentam maior risco de desenvolverem outras doenças psiquiátricas. Neste trabalho, metilfenidato e um derivado de substituição aromática p-metóxi substituído (±)-44 foram sintetizados através de uma rota muito curta (3 etapas) e eficiente que envolveu como etapa chave um acoplamento entre um íon acilimínio e silil ceteno acetais apropriados e forneceu os produtos em rendimentos globais de 44% para (±)-1 e 40% para (±)-44. Em 1996 detectou-se que alguns compostos contendo o núcleo decaidroisoquínolínico de fusão cis apresentavam a propriedade de antagonizar receptores ionotrópicos do neurotransmissor glutamato. A liberação excessiva de glutamato leva à morte de células nervosas por um processo denominado excitotoxicidade. Uma abordagem para o controle da excitotoxidade do glutamato é o bloqueio de seus receptores ionotrópicos através de antagonistas como as decaidroisoquinolinas (3S, 4aR, 6S, 8aR) 76a e 76b. Neste trabalho, investigamos a possibilidade de construção do núcleo decaidroisoquinolínico de fusão cis contido em 76a e 76b através de uma reação de cicloadição de Diels-Alder entre uma diidropiridinona e um dieno apropriado. Após vários estudos preliminares, sintetizamos a diidropiridona modelo (±)-162 (21% de rendimento global para 5 etapas) a qual quando submetida à condições de cicloadição térmica com o dieno de Danishefsky forneceu o cicloaduto endo (±)-163 em 59% de rendimento (duas etapas). A determinação da estereoquímica relativa de (±)-163 foi feita pela análise de dados de ressonância magnética nuclear e confirmada pela análise cristalográfica de Raio-X. A posição pseudo-axial do grupo substituinte a ao nitrogênio em (±)-162 (confirmada por análise cristalográfica de Raio-X deste) direciona a aproximação do dieno pela face oposta garantindo a alta estereosseletividade da reação. Mais alguns testes e realizou-se a cicloadição com o dienófilo (-)-172 sintetizado a partir da S-lisina (12% de rendimento global para 12 etapas) o qual, nas mesmas condições, também forneceu o cicloaduto endo 180 em bom rendimento. Estes cicloadutos possuem o núcleo decaidroisoquinolínico dos antagonistas de glutamato com a estereoquímica desejada e poderão ser intermediários úteis na síntese dos mesmos.

ASSUNTO(S)

sintese organica disturbio da falta de atenção com hiperatividade

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