Estudos sobre a patogênese e tratamento da Doença de Alzheimer

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

A denervação colinérgica do hipocampo e córtex cerebral é universalmente aceita como um dos principais fenômenos da doença de Alzheimer (DA), entretanto não é um fenômeno constante na DA e sua contribuição para a progressão da doença ainda não foi completamente esclarecida. Deste modo, o presente trabalho teve por objetivo avaliar o efeito da degeneração colinérgica sobre o comprometimento cognitivo, o metabolismo de peptídeo β-amiloide (Aβ) e como o tratamento com lítio poderia alterar os sintomas gerados pela lesão colinérgica. Para tanto, ratos foram submetidos à cirurgia neonatal para injeção intracerebroventricular de IgG-192 saporina (IgGsap). Depois de três meses, os animais foram avaliados em labirinto aquático de Morris (LAM) e, em seguida, iniciaram o terapia com LiCl por três meses. Ao término do tratamento, os ratos foram novamente avaliados em LAM, depois seus encéfalos foram destinados a histologia e quantificação de Aβ por ELISA. Os testes mnemônicos mostraram que os déficits relacionados à memória operacional surgem antes e são mais severos, do que a deficiência relacionada à memória de referência. Observou-se que a degeneração colinérgica causada pela injeção neonatal de IgGsap não alterou os níveis nem a solubilidade dos peptídeos Aβ. Assim, espera-se que a degeneração colinérgica seja mais importante em produzir os sintomas da DA, do que em alterar a progressão da doença. Além disso, observou-se que o consumo de lítio promoveu a redução dos níveis de Aβ40, mas surpreendentemente, favoreceu o aumento de peptídeo Aβ42 insolúvel, efeito este dependente da preservação do sistema colinérgico. Desta forma, consumo de lítio pode representar um fator de risco por promover a amiloidose em casos de ausência de degeneração colinérgica. A DA é a causa mais frequente de demência entre os idosos. A enfermidade é caracterizada pelo declínio cognitivo, degeneração neuronal e a presença de emaranhados neurofibrilares e placas senis, as quais são compostas sobretudo pelo acúmulo de peptídeo Aβ. Além do efeito tóxico direto, o Aβ induz toxicidade indireta por ativar uma resposta inflamatória. No cérebro de pacientes afetados pela doença de Alzheimer, o peptídeo Aβ desenvolve uma conformação anormal, que favorece sua agregação em aglomerados aberrantes, os quais não são mais reconhecidos por células da glia como peptídeos endógenos. Por sua vez, as células gliais recrutam outras células, por meio da sinalização inflamatória, para promover a eliminação dos peptídeos aberrantes. No entanto, a inflamação resulta na produção de citocinas pró-inflamatórias e radicais livres que acabam contribuindo para a toxicidade da doença e agravando a neurogeneração. No presente trabalho, almejamos avaliar o potencial de um novo receptor imunológico inibitório de membrana (IREM1) em modular a inflamação e atenuar a toxicidade exercida pelo peptídeo Aβ. O presente trabalho constatou o efeito neuroprotetor dos receptores REM1 sobre a toxicidade induzida pelo peptídeo Aβ42 oligomérico. Esta propriedade protetora se deve à interação célula-célula e requer, ao menos, a presença de astrócitos, ou oligodendrécitos, como fornecedores dos ligantes de IREM1. A super-expressão de IREM1 não comprometeu a internalização de Aβ pelos astrócitos, sugerindo que o clearence o peptídeo dependente da endocitose por esta população celular não é afetado pela a ativação do receptor IREM1. Por fim, observou-se, que a expressão de RNAm de IREM1 não foi abalada pela DA, de modo que os receptores, provavelmente, estejam presentes no tecido nervoso acometido pela doença. Desta forma, observa-se um potecial terapêutico dos receptores IREM1, que poderia ser ativado farmacologicamente..

ASSUNTO(S)

doença de alzhaimer neurocirurgia alzaimers disease

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