Estudos in silico da interação da enzima InhA de Mycobacterium tuberculosis com pequenas moléculas do tipo fármaco

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2011

RESUMO

O gene inhA de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) codifica a enzima enoil redutase, InhA, uma enzima chave no ciclo de alongamento de ácidos graxos tipo II e têm sido validada como um alvo efetivo para o desenvolvimento de agentes antimicrobianos. A InhA catalisa a redução NADH-dependente da ligação dupla trans entre as posições C2 e C3 de substratos de ácidos graxos. Ela é o alvo da isoniazida, uma droga de primeira linha no tratamento da tuberculose. Mutações no gene estrutural da InhA estão associadas com a resistência à isoniazida in vivo. Mesmo que mutações no gene inhA sejam conhecidas por facilitar a resistência à isoniazida, InhA ainda é uma excelente candidata a alvo para o planeamento de fármacos porque: (i) a grande maioria das mutações encontradas em isolados clínicos de cepas resistentes à isoniazida estão associadas com o ativador da isoniazida (KatG catalase-peroxidase); (ii) apenas uma enoil-ACP redutase é encontrada em M. tuberculosis, ao contrário de outras enzimas dos sistemas FAS-II de bactérias; (iii) a especificidade da InhA por substratos de cadeia mais longa a distingue das enoil-ACP redutases de outros tipos. Nosso objetivo com este trabalho foi de analisar em detalhe as informações estruturais e físico-químicas disponíveis sobre a InhA de Mtb utilizando ferramentas de bioinformática. Como resultado, foi desenvolvido um modelo farmacofórico baseado na estrutura do sítio de ligação ao substrato da InhA, permitindo a aplicação de uma metodologia de triagem virtual focada em selecionar ligantes que satisfizessem essas características, permitindo assim, a melhor complementariedade com a proteína alvo. Além disso testamos a habilidade de quatro algoritmos de docagem molecular em encontrar conformações semelhantes para uma mesma molécula, fornecendo indícios de que esta seja a conformação mais próxima àquela adotada in vivo. Por fim, simulações de dinâmica molecular foram empregadas para melhor compreensão da interação da enzima InhA com um inibidor já conhecido desta enzima

ASSUNTO(S)

biologia molecular biologia celular enzimas tuberculose medicamentos biologia geral

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