Estudos fitoquímicos de três espécies de rutaceae e avaliação biológica de produtos naturais em modelos celulares e bioquímicos de tripanosomátideos / Phytochemical study of three species of rutaceae and biological evaluation of natural products on celular and biochemical models from tripanosomes

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2005

RESUMO

Este trabalho descreve a busca de metabólitos secundários bioativos de plantas da família Rutaceae, com o intuito de serem avaliados contra os parasitas causadores da Tripanosomíase Americana (Doença de Chagas), Tripanosomíase Humana Africana (Doença do Sono) e leishmanioses. Para tal, foram selecionadas as enzimas gGAPDH (Glicerladeído-3-fosfato desidrogenase glicossomal) de Trypanosoma cruzi, APRT (Adenina fosforribosiltransferase) de Leishmania tarentolae, TryR (Tripanotiona redutase) de Trypanosoma cruzi. As enzimas Kinases, responsáveis por uma série de doenças graves, também foram alvos avaliados neste estudo. Realizaram-se também ensaios in vitro sob as cepas Y das formas tripomastigotas (infectante) de T. cruzi e também sobre as formas tripomastigotas de T. brucei brucei, linhagem 427. O ensaio para avaliação de T. cruzi mostrou que a espécie Balfourodendron riedelianum foi mais ativa que as demais plantas avaliadas. Já na avaliação de T. brucei brucei, a espécie Helietta apiculata foi mais ativa. O estudo fitoquímico das espécies Balfourodendron riedelianum (Br), Helietta apiculata (Ha) e Galipea carinata (Gc), levou ao isolamento de trinta e quatro metabólitos secundários, sendo os alcalóides já conhecidos dictamina (1, Br), evolitrina (2, Br), esquimianina (6, Br), γ-fagarina (3, Br), N-metil-4-metoxi-2-quinolona (10, Br), N-metilflindersina (13, Br), flindersiamina (8, Ha), kokusaginina (4, Br), maculosidina (5, Br), maculina (7, Ha), rutacarpina (14, Br), N-metil-4,7,8-trimetoxi-2- quinolona (11, Gc) e os alcalóides inéditos: 1,4,7-metoxi-2-quinolona (12, Ga), e 5-hidroxiflindersiamina (9, Ha). Foram isoladas e identificadas uma série de amidas, sendo cinco delas de núcleo N-benzoilamida: (17, Br), (18, Br), (19, Br) e (20, Br) e duas do tipo N-isobutilamida: (21, Br) e (22, Br). Foi ainda isolada uma amina quaternária, a N,N,N-trimetil-4-hidróxifeniletilamina (candicina) (15, Ga), além de dois amináocidos: N-metilprolina (23, Br) e 4- hidroxi-N-metilprolina (24, Br). Três lignanas foram isoladas: eudesmina (25, Ha) e seu epímero epi-eudesmina (26, Ha) e o seringaresinol (27, Br). Um derivado do ácido cinâmico, (28, Ha) além de dois derivados do ácido siríngico, (29, Ha) e (30, Ha), também foram isolados. Os limonóides limonina (31, Ha) e seu respectivo ácido, o limonéxico (32, Ha) também foram isolados, além de dois esteróides β-sitosterol (33) e estigmaesterol (34). Ensaios biológicos foram realizados tanto com as substâncias isoladas bem como com uma coleção formada por alcalóides, amidas, flavonóides, dibezolimetanos e análogos sintéticos, triterpenos, limonóides, entre outras classes visando a busca de inibir a atividade da enzima TryR e tripanocida, contra ao protozoário T. brucei brucei. As duas substâncias mais promissoras foram a diidrochalcona 31 com IC50 de 19,6 0,57μM na enzima TryR e o flavonóide 7 com EC50 3,8 0,63 μM no T. b. brucei. As substâncias isoladas apresentaram baixa inibição na enzima gGAPDH e não foram avaliadas na APRT, devido aos problemas de absorção no ultravioleta. Nos resultados obtidos com relação às enzimas kinases, o alcalóide hotiacina 81, foi o mais seletivo, com 83% (10mM) de inibição da kinase chK2, responsável pelo carcinoma mamário. Já o tanino 104, causou a inibição da maior parte das enzimas que compunham o painel, não sendo seletivo. Durante este trabalho, uma coluna de bio-afinidade utilizando a enzima TryR como receptor, acoplado sobre uma resina, foi construída a qual permitiu resultados bastante promissores e avalaliação do comportamento inibitório de substâncias. Posteriormente, a eficiência desta coluna pode ser aperfeiçoada com a utilização técnicas mais específicas de identificação e quantificação.

ASSUNTO(S)

atividade tripanocida produtos naturais quimica rutaceae química orgânica atividade leishmanicida estudo fitoquímico

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