Estudo dos genes SRD5A2 e 17BHSD3 em casos de ambiguidade genital em pacientes com cariótipo 46,XY / Molecular analysis of the genes SRD5A2 and 17BHSD3 in patients with ambiguous genitalia and kariotype 46, XY

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

Para um correto desenvolvimento sexual masculino em humanos, é necessária a presença, entre outros, de dois hormônios esteróides: a testosterona (T) e a diidrotestosterona (DHT). A T é o hormônio responsável pelo desenvolvimento da genitália interna masculina, já a DHT é o hormônio chave da virilização da genitália externa masculina e responsável pelo estabelecimento dos caracteres sexuais secundários durante a puberdade. Duas enzimas são responsáveis pela produção destes hormônios: a enzima 17β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 3 (gene HSD17B3), a qual é responsável pela conversão do hormônio androstenediona em T, reação realizada na última etapa da biossíntese da T e a enzima 5α-redutase tipo 2 (gene SRD5A2), que é responsável por catalisar a conversão da T em DHT. Mutações nos genes HSD17B3 ou SRD5A2 causam alterações que levam à não produção ou à síntese defeituosa das enzimas 17β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 3 e 5α-redutase tipo 2, promovendo deficiência na virilização de indivíduos 46,XY. Indivíduos estes cujas gônadas são representadas por testículos, apresentam pseudo-hermafroditismo masculino (PHM), agora denominado distúrbio da diferenciação do sexo em indivíduos 46,XY (DDS-XY). Estes podem apresentar genitália ambígua, sendo o sexo de criação predominantemente feminino, com virilização na puberdade. O diagnóstico pode ser confirmado com a identificação de mutações nos genes específicos HSD17B3 e SRD5A2. Assim, o objetivo desse estudo foi investigar alterações moleculares nos genes HSD17B3 e SRD5A2, em pacientes com ambiguidade genital com cariótipo 46,XY, e contribuir para a confirmação do diagnóstico clínico e laboratorial de DDS em indivíduos 46,XY por deficiências nas enzimas 17β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 3 e 5α-redutase tipo 2. A metodologia empregada neste estudo teve por base a amplificação dos 11 exons do gene HSD17B3 e dos 5 exons do gene SRD5A2 pela reação em cadeia da polimerase (PCR), seguida por rastreamento das mutações através do sequenciamento direto dos produtos de amplificação. Das 2 famílias estudadas para diagnóstico de alterações no gene HSD17B, foi encontrada uma alteração, p.R80Q, em homozigose em um paciente. E para o para o gene SRD5A2, foram estudadas 45 famílias, e foi verificada a presença de três mutações: a c.418delT em homozigose em um paciente, a c.278delG em heterozigose em um paciente e a p.Q126R em homozigose em duas irmãs. Vários polimorfismos freqüentes foram observados e, também, algumas riações nucleotídicas novas ou raras foram identificadas. Fez parte do estudo a avaliação in vitro da mutação g.49529G>A, já descrita previamente como uma mutação missense (p.G183S), quanto ao efeito deletério no processo de splicing, uma vez que esta alteração encontra-se no último nucleotídeo do exon 3 do gene SRD5A2. Foi verificado que esta alteração promove a excisão do exon 3, mostrando que o efeito primário desta mutação não é a troca de aminoácidos e sim uma alteração no processo de splicing deste gene.

ASSUNTO(S)

gene srd5a2 gene 17bhsd3 pseudo-hermafroditismo masculino srd5a2 gene 17bhsd3 gene male pseudohermaphroditism

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