Estudo de pré-formulação para dose fixa combinada dos tuberculostáticos rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (4 em 1)

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

26/02/2010

RESUMO

De acordo com o quadro mundial da tuberculose, o Brasil ocupa o 18 lugar em número de casos novos, assim o Ministério da Saúde definiu a doença como prioridade entre as Políticas Governamentais de Saúde. Desde então se intensificaram os estudos relacionados ao tratamento e prevenção desta doença. As formulações em dose fixa combinada (DFC) são reconhecidas como benéficas e apoiadas pela OMS, mas apresentam problemas de instabilidade e queda na biodisponibilidade da rifampicina. O objetivo principal desse trabalho foi realizar estudo de pré-formulação com os fármacos que integram o esquema 1 para o tratamento da tuberculose: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol e excipientes farmacêuticos (lactose, celulose, estearato de magnésio e talco), visando o desenvolvimento de um produto em dose fixa combinada (150 mg de rifampicina + 75 mg de isoniazida + 400 mg de pirazinamida + 250 mg de etambutol). Os estudos consistiram na determinação do tamanho e distribuição das partículas (diâmetro de Ferret) e forma por microscopia óptica, além das propriedades reológicas e tecnológicas (densidades aparente e de compactação, Fator de Hausner, Índice de Carr, ângulo de repouso e velocidade de escoamento) e das interações entre os fármacos e fármacos-excipientes por análise térmica (DSC, DTA, TG e sua derivada). Os resultados mostraram que à exceção da isoniazida, os demais fármacos apresentaram propriedades reológicas pobres, determinadas pelas características físicas das partículas: tamanho reduzido e forma de agulhas da rifampicina; forma retangular da pirazinamida e etambutol, além da baixa densidade deste último. A mistura dos quatro ativos também não apresentou fluxo, especialmente a preparação contendo a quantidade de fármacos preconizada para a formulação de produtos em dose fixa combinada, uma vez que nessa mistura, a isoniazida, que possui o melhor fluxo, foi adicionada a uma concentração menor. A adição de celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco às misturas dos fármacos, melhorou as propriedades de fluxo. Nas análises por DSC foram encontradas prováveis interações entre as substâncias ativas, reforçando a hipótese de catálise por etambutol e pirazinamida para a reação entre rifampicina e isoniazida que resulta no produto de degradação 3-(isonicotinoilhidrazinometil)rifamicina. Nas curvas de DSC das misturas contendo lactose Supertab foi evidenciada a ocorrência de incompatibilidade entre os fármacos e o excipiente. As curvas de DSC das misturas contendo celulose MC101, estearato de magnésio e talco não apresentaram alterações em relação ao perfil dos fármacos. As curvas de TG/DTG das misturas binárias e ternárias apresentaram perfis termogravimétricos diferentes em relação ao observado para os fármacos isoladamente, com início da decomposição térmica antecipada, dando suporte as evidências de incompatibilidades encontradas nas curvas de DSC e DTA

ASSUNTO(S)

fármacos - pré-formulação rifampicina isoniazida pirazinamida etambutol farmacia drugs- pre-formulation rifampicin isoniazid pyrazinamide ethambutol

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